Nivolumab, Ifosfamide, Carboplatin en Etoposide als tweedelijnstherapie bij de behandeling van patiënten met refractaire of recidiverende HL

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch gedocumenteerd of cytologisch bevestigd Hodgkin-lymfoom hebben; bevestiging moet CD30-expressie bevatten
• Patiënten moeten ongevoelig zijn voor of terugvallen na alleen inductietherapie; patiënten die na inductietherapie geen CR bereiken, worden als primair refractair beschouwd en mogen aan de studie deelnemen
• > 40 kg
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL; filgrastim kan vóór en tijdens de behandeling worden gegeven om de beoogde ANC >= 1500 µL te bereiken
• Bloedplaatjes (Plt) >= 75.000/uL
• Hemoglobine >= 8,5 g/dl
• Bloedplaatjestransfusie en erytrocytentransfusie kunnen ook worden gegeven voorafgaand aan de start van de behandeling en behandeling om een ​​streefwaarde van plt >= 75.000/uL en hemoglobine van >= 8,5 g/dl te bereiken, op voorwaarde dat patiënten gedurende ten minste ten minste 14 dagen voor aanvang van de proefperiode
• Patiënten moeten een meetbare ziekte > 1,5 cm hebben die blijkt uit computertomografie (CT)-scan van de nek/borst/buik/bekken of CT/positronemissietomografie (PET)-scans
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2
• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming/instemming van de deelnemer of wettelijk verantwoordelijke voogd
• Diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) >= 60%
• Totaal bilirubine met 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) institutionele limieten; patiënten met alleen een verhoging van ongeconjugeerd bilirubine, zoals bij de ziekte van Gilbert, komen in aanmerking
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 3,0 x de institutionele bovengrens van normaal (tenzij aangetoond dat Hodgkin-lymfoom betrokken is bij de lever); geschatte creatinineklaring >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) en/of 24 urine-analyse indien nodig
• Voor patiënten met Hodgkin-lymfoom (HL) betrokkenheid van de lever, ASAT/ALAT < 5,0 x institutionele ULN; totaal bilirubine binnen 3,0 x institutionele ULN; (hoewel patiënten met HL-betrokkenheid van de lever vaak worden uitgesloten van onderzoeken, verbeteren hun leverfunctietesten vaak na behandeling; de onderzoeken die hebben geleid tot de goedkeuring van nivolumab hebben geen verhoogde signalen van levertoxiciteit toegeschreven aan nivolumab onthuld)
• Protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) (geactiveerde [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Vrouwelijke proefpersoon is ofwel postmenopauzaal, chirurgisch gesteriliseerd, of bereid om een ​​aanvaardbare methode van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek ; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van nivolumab
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar; mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis onderzoeksproduct; vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig
• Alle deelnemers ondergaan standaard schriftelijke geïnformeerde toestemmingsprocedures zoals voorgeschreven door het City of Hope Human Research Protections Office voorafgaand aan het uitvoeren van screeningprocedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg; geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door de hoofdonderzoeker, samenwerkende onderzoekers of ander door de IRB aangewezen personeel dat zal voldoen aan de opleidingseisen die door de IRB zijn vastgesteld; met de steun van het onderzoekspersoneel zal hij/zij uitleg geven over de aard, de duur, het doel van het onderzoek, de mogelijke risico's, alternatieven en mogelijke voordelen, en alle andere informatie in het document met geïnformeerde toestemming; daarnaast zullen ze de rechten van de proefpersoon en het onderzoeksautorisatieformulier van de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) beoordelen; potentiële onderzoeksdeelnemers zullen worden geïnformeerd dat zij zich op elk moment en om welke reden dan ook onvoorwaardelijk uit het onderzoek kunnen terugtrekken; potentiële onderzoeksdeelnemers krijgen voldoende tijd om te overwegen al dan niet aan het onderzoek deel te nemen
• Patiënt moet ongevoelig zijn voor of terugvallen na 1 therapielijn; voorafgaande radiotherapie is toegestaan
• INSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT B:
• B-symptomen bij terugval
• Extranodale ziekte bij terugval
• Primaire refractaire ziekte
• Recidiverend < 1 jaar na afronding van eerstelijnsbehandeling
• Brentuximab vedotin als initiële therapie hebben gekregen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan PD-1- of PD-L1-remmers is niet toegestaan
• Mag geen tweedelijnschemotherapie hebben gehad voor Hodgkin-lymfoom
• Actieve auto-immuunziekten die systemische behandelingen vereisen
• Gevaccineerd met levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
• Niet willen of kunnen deelnemen aan alle verplichte studieevaluaties en procedures
• Niet in staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en om een ​​ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming voor (ICF) en autorisatie voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie te verstrekken (in overeenstemming met nationale en lokale onderwerpprivacyregelgeving)
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde ziekte hebben, inclusief aanhoudende of actieve infectie
• Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksmiddelen of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie of bestralingstherapie
• Patiënten mogen geen eerdere chemotherapie of bestraling hebben gekregen gedurende =< 3 weken vóór deelname aan de studie, of degenen die niet zijn hersteld van de bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend, worden uitgesloten
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem; voorafgaande deelname aan het onderzoek moet elke afwijking op het elektrocardiogram (ECG) bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant
• Significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder, maar niet beperkt tot, linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads blok of gecorrigeerd QT-interval (QTc) >= 470 msec; proefpersonen met een pacemaker die een QTc-interval van >= 470 msec hebben, komen mogelijk in aanmerking als deze bevindingen als niet klinisch significant worden beschouwd, zoals gedocumenteerd via een cardiologische evaluatie
• DLCO < 60%; de klinische onderzoeken ter ondersteuning van versnelde goedkeuring voor nivolumab bij chronische (c)HL na falen van ASCT vereiste DLCO > 60%; bepaalde HL-inductieregimes kunnen pulmonale toxiciteit veroorzaken, en nivolumab kan pneumonitis of andere pulmonale toxiciteiten veroorzaken
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit of laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie
• Patiënten met een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen zijn uitgesloten van onderzoek
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt
• Recente infectie waarvoor een systemische behandeling nodig was die was voltooid =< 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV); proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakte-antigeen moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze worden ingeschreven; degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten; proefpersonen met een niet-detecteerbare hiv-virale lading met CD4 >= 300 en zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)-medicatie zijn toegestaan; eerder behandelde hepatitis C-patiënten zijn ook toegestaan; aangezien er potentieel is voor levertoxiciteit met nivolumab of nivolumab/ipilimumab-combinaties, moeten geneesmiddelen met aanleg voor hepatoxiciteit met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een nivolumab-bevattend regime
• Geschiedenis van allergie of bijwerking op onderzoekscomponenten