Nivolumab, ifoszfamid, karboplatin és etopozid másodvonalbeli terápiaként a refrakter vagy kiújult HL-ben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag dokumentált vagy citológiailag igazolt Hodgkin limfómával kell rendelkezniük; a megerősítésnek tartalmaznia kell a CD30 kifejezést
• A betegeknek vagy refrakternek kell lenniük, vagy csak az indukciós terápia után relapszusban kell lenniük; azokat a betegeket, akik az indukciós terápia után nem érik el a CR-t, elsődlegesen refrakternek tekintik, és engedélyezik a vizsgálatba való belépést
• > 40 kg
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/ul; A filgrasztim adható a kezelés előtt és alatt a cél ANC >= 1500 uL elérése érdekében
• Thrombocyta (Plt) >= 75 000/ul
• Hemoglobin >= 8,5 g/dl
• Thrombocyta-transzfúzió és csomagolt vörösvérsejt-transzfúzió is adható a kezelés megkezdése előtt, és a kezelés megkezdése előtt a cél plt >= 75 000/uL és a hemoglobin >= 8,5 g/dl elérése érdekében, feltéve, hogy a betegek nem kaptak növekedési faktorokat legalább 14 nappal a próba megkezdése előtt
• A betegeknek 1,5 cm-nél nagyobb mérhető betegségben kell szenvedniük, amelyet a nyak/mellkas/has/medence számítógépes tomográfiás (CT) vagy CT/pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálata igazol.
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) a 0-2
• A résztvevő vagy a jogilag felelős gyám dokumentált tájékozott hozzájárulása/hozzájárulása
• A tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása (DLCO) >= 60%
• Összes bilirubin a normál intézményi határérték (ULN) felső határának 1,5-szeresével; csak a nem konjugált bilirubinszint emelkedésével rendelkező betegek, mint a Gilbert-kór esetében, alkalmasak
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték intézményi felső határának 3,0-szorosa (kivéve, ha kimutatható a máj Hodgkin-limfómájának érintettsége); becsült kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (Cockcroft-Gault) és/vagy szükség szerint 24 ml vizelet analízis
• Hodgkin limfómában (HL) szenvedő betegeknél az AST/ALT < 5,0 x intézményi ULN; összbilirubin az intézményi ULN 3,0-szorosán belül; (bár a máj HL-ben érintett betegeket gyakran kizárják a vizsgálatokból, májfunkciós tesztjeik gyakran javulnak a kezelés után; a nivolumab jóváhagyásához vezető vizsgálatok nem tártak fel a nivolumabnak tulajdonítható fokozott májtoxicitási jeleket)
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált adag (INR) < 1,5 x ULN és parciális tromboplasztin idő (PTT) (aktivált [a] PTT) < 1,5 x ULN
• A női alany vagy posztmenopauzás, műtétileg sterilizált, vagy hajlandó használni és elfogadható fogamzásgátlási módszert (azaz hormonális fogamzásgátlót, intrauterin eszközt, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel óvszert vagy absztinencia) használni a vizsgálat időtartama alatt. ; a fogamzóképes nők (WOCBP) terhességi tesztje negatív szérum vagy vizelet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG) terhességi tesztet kell, hogy végezzen a nivolumab kezelés megkezdése előtt 24 órán belül
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%; a nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást; nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást
• Minden résztvevőnek át kell vetnie magát a City of Hope Humán Kutatási Védelmi Hivatala által előírt szabványos írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárásokon, mielőtt olyan szűrési eljárást hajtana végre, amely nem része a standard ellátásnak; tájékozott beleegyezést kell szereznie a vezető vizsgálótól, az együttműködő vizsgálóktól vagy az Intézményi Felülvizsgálati Testület (IRB) más kijelölt személyzetétől, aki megfelel az IRB által meghatározott képzési követelményeknek; a kutatószemélyzet támogatásával elmagyarázza a vizsgálat jellegét, időtartamát, célját, a lehetséges kockázatokat, alternatívákat és lehetséges előnyöket, valamint minden egyéb információt, amelyet a beleegyező nyilatkozat tartalmaz; emellett áttekintik a kísérleti alany jognyilatkozatát és az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) kutatási felhatalmazását; a kutatás leendő résztvevői tájékoztatást kapnak arról, hogy bármikor és bármilyen okból kiléphetnek a vizsgálatból, sérelem nélkül; a kutatás leendő résztvevőinek elegendő időt kell biztosítani annak mérlegelésére, hogy részt vegyenek-e a kutatásban vagy sem
• A betegnek vagy refrakternek kell lennie, vagy 1 terápia után visszaesett; előzetes sugárterápia megengedett
• BEVÁLASZTÁSI FELTÉTELEK A B KOHORSZHOZ:
• B tünetek a visszaeséskor
• Extranodális betegség visszaeséskor
• Elsődleges refrakter betegség
• Kiújult < 1 évvel a frontvonal terápia befejezése után
• Kezdő terápiaként brentuximab vedotint kaptak

Kizárási kritériumok:

• A PD-1 vagy PD-L1 inhibitorokkal való előzetes expozíció nem megengedett
• Biztosan nem kapott második vonalbeli kemoterápiát Hodgkin limfóma miatt
• Aktív autoimmun betegségek, amelyek szisztémás kezelést igényelnek
• Élő, legyengített vakcinával vakcinázva a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Bármilyen életveszélyes betegség, egészségügyi állapot vagy szervrendszeri diszfunkció, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket
• Nem hajlandó vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• Képtelen megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, és nem tud aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozatot adni az (ICF) számára, valamint felhatalmazást a védett egészségügyi információk felhasználására (a nemzeti és helyi alanyi adatvédelmi előírásokkal összhangban)
• A betegeknek nem lehetnek kontrollálatlan betegségei, beleértve a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert, vagy nem kapnak egyidejűleg biológiai terápiát, kemoterápiát vagy sugárterápiát
• Azok a betegek, akik nem részesültek kemoterápiában vagy sugárkezelésben a vizsgálatba való felvétel előtt =< 3 hétig, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a több mint 3 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből, kizárásra kerülnek.
• Szívinfarktus a beiratkozást vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségét megelőző 6 hónapon belül, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka; a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden elektrokardiogram (EKG) eltérést a szűréskor, mint orvosilag nem releváns
• Jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) rendellenességek, beleértve, de nem kizárólagosan, a bal köteg elágazás blokkját, a II. típusú 2. fokú atrioventricularis (AV) blokkot, a 3. fokú blokkot vagy a korrigált QT intervallumot (QTc) >= 470 msec; szívritmus-szabályozóval rendelkező alanyok, akiknél a QTc-intervallum >= 470 msec, alkalmasak lehetnek, ha ezek a leletek klinikailag nem jelentősek, amint azt a kardiológiai értékelés dokumentálja.
• DLCO < 60%; a nivolumab gyorsított jóváhagyását alátámasztó klinikai vizsgálatok krónikus (c)HL-ben az ASCT sikertelensége után > 60% DLCO-t igényeltek; bizonyos HL indukciós sémák tüdőtoxicitást okozhatnak, a nivolumab pedig tüdőgyulladás vagy egyéb tüdőtoxicitás lehetőségét hordozza magában.
• Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a felvételt követő 3 éven belül, kivéve a bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes bőrrák teljes reszekcióját, in situ rosszindulatú daganatot vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után.
• Az aktív központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedő vagy agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják a vizsgálatból
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül; Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatások; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni
• Szisztémás kezelést igénylő közelmúltbeli fertőzés, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal fejeztek be
• Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzés ismert kórtörténetében; a hepatitis B magantitestre vagy hepatitis B felületi antigénre pozitív alanyoknak negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a beiratkozás előtt, a PCR pozitívak kizárásra kerülnek; engedélyezettek azok az alanyok, akiknél a HIV-vírus terhelése kimutathatatlan, és CD4 >= 300, és nagyon aktív antiretrovirális terápia (HAART) kezelés alatt áll; korábban kezelt hepatitis C betegek is megengedettek; mivel a nivolumab vagy a nivolumab/ipilimumab kombináció májtoxicitást okozhat, a hepatoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
• A vizsgálati komponensekre adott allergia vagy gyógyszermellékhatás anamnézisében