Nivolumab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid als Zweitlinientherapie bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem HL

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch dokumentiertes oder zytologisch bestätigtes Hodgkin-Lymphom haben; Bestätigung muss CD30-Ausdruck enthalten
• Die Patienten müssen entweder refraktär oder nur nach Induktionstherapie rezidiviert sein; Patienten, die nach der Induktionstherapie keine CR erreichen, gelten als primär refraktär und dürfen an der Studie teilnehmen
• > 40 kg
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/µL; Filgrastim kann vor und während der Behandlung gegeben werden, um die Ziel-ANC >= 1500 µl zu erreichen
• Blutplättchen (Plt) >= 75.000/ul
• Hämoglobin >= 8,5 g/dl
• Thrombozytentransfusionen und Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten können auch vor Behandlungsbeginn und zur Erreichung eines plt-Zielwertes von >= 75.000/µl und eines Hämoglobinwertes von >= 8,5 g/dl verabreicht werden, sofern die Patienten keine Wachstumsfaktoren für at erhalten haben mindestens 14 Tage vor Beginn der Verhandlung
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung > 1,5 cm haben, nachgewiesen durch Computertomographie (CT) von Hals/Brust/Abdomen/Becken oder CT/Positronenemissionstomographie (PET).
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Dokumentierte Einverständniserklärung/Zustimmung des Teilnehmers oder gesetzlichen Vertreters
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) >= 60 %
• Gesamtbilirubin mit dem 1,5-fachen der Obergrenze der normalen (ULN) institutionellen Grenzwerte; Patienten mit Erhöhung von unkonjugiertem Bilirubin allein, wie bei der Gilbert-Krankheit, sind geeignet
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3,0 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (sofern keine Hodgkin-Lymphom-Beteiligung der Leber nachgewiesen wurde); geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) und/oder 24 Urinanalyse nach Bedarf
• Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) Beteiligung der Leber, AST/ALT < 5,0 x ULN der Einrichtung; Gesamtbilirubin innerhalb von 3,0 x ULN der Institution; (Obwohl Patienten mit HL-Beteiligung der Leber häufig von Studien ausgeschlossen werden, verbessern sich ihre Leberfunktionswerte häufig nach der Behandlung; die Studien, die zur Zulassung von Nivolumab führten, zeigten keine verstärkten Signale für Lebertoxizitäten, die auf Nivolumab zurückzuführen sind)
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ration (INR) < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (aktivierte [a]PTT) < 1,5 x ULN
• Das weibliche Subjekt ist entweder postmenopausal, chirurgisch sterilisiert oder bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden ; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden; Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten; Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
• Alle Teilnehmer werden vor der Durchführung von Screening-Verfahren, die nicht Teil des Pflegestandards sind, den vom City of Hope Human Research Protections Office vorgeschriebenen Standardverfahren zur schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung unterzogen. Die Einverständniserklärung nach Aufklärung wird vom Hauptprüfarzt, den mitarbeitenden Prüfärzten oder anderen vom Institutional Review Board (IRB) benannten Mitarbeitern eingeholt, die die vom IRB festgelegten Schulungsanforderungen erfüllen; mit Unterstützung des Forschungspersonals wird er/sie Art, Dauer, Zweck der Studie, potenzielle Risiken, Alternativen und potenzielle Vorteile sowie alle anderen in der Einwilligungserklärung enthaltenen Informationen erläutern; Darüber hinaus werden sie die Bill of Rights des experimentellen Subjekts und das Forschungsgenehmigungsformular des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) überprüfen; potenzielle Forschungsteilnehmer werden darüber informiert, dass sie die Studie jederzeit und aus beliebigen Gründen unbeschadet abbrechen können; potenziellen Forschungsteilnehmern wird ausreichend Zeit eingeräumt, um zu überlegen, ob sie an der Studie teilnehmen möchten oder nicht
• Der Patient muss nach 1 Therapielinie entweder refraktär oder rückfällig sein; vorherige Strahlentherapie ist erlaubt
• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE B:
• B-Symptome bei Rückfall
• Extranodale Erkrankung bei Rezidiv
• Primäre refraktäre Erkrankung
• Rückfall < 1 Jahr nach Abschluss der Erstlinientherapie
• Brentuximab Vedotin als Initialtherapie erhalten haben

Ausschlusskriterien:

• Eine vorherige Exposition gegenüber PD-1- oder PD-L1-Hemmern ist nicht zulässig
• Darf keine Second-Line-Chemotherapie für das Hodgkin-Lymphom erhalten haben
• Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern
• Geimpft mit attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung für (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) vorzulegen
• Die Patienten sollten keine unkontrollierte Krankheit haben, einschließlich einer laufenden oder aktiven Infektion
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen oder gleichzeitig eine biologische Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie
• Patienten dürfen keine vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung für =< 3 Wochen vor der Aufnahme in die Studie erhalten haben, oder Patienten, die sich aufgrund von mehr als 3 Wochen zuvor verabreichten Mitteln nicht von den unerwünschten Ereignissen erholt haben, sind ausgeschlossen
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems; vor Eintritt in die Studie muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden
• Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Linksschenkelblock, atrioventrikulären (AV) Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) >= 470 ms; Personen mit einem Herzschrittmacher, die ein QTc-Intervall von >= 470 ms haben, können geeignet sein, wenn diese Befunde als nicht klinisch signifikant erachtet werden, wie durch eine kardiologische Untersuchung dokumentiert
• DLCO < 60 %; die klinischen Studien zur Unterstützung der beschleunigten Zulassung von Nivolumab bei chronischem (c)HL nach Versagen der ASCT erforderten DLCO > 60 %; Bestimmte HL-Induktionsregime haben das Potenzial für Lungentoxizität, und Nivolumab birgt das Potenzial für Pneumonitis oder andere Lungentoxizitäten
• Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie
• Patienten mit einer Erkrankung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind von der Studie ausgeschlossen
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen; Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden
• Kürzliche Infektion, die eine systemische Behandlung erforderte und abgeschlossen war = < 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV); Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben, diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen; Patienten mit einer nicht nachweisbaren HIV-Viruslast mit CD4 >= 300 und hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) sind zugelassen; zuvor behandelte Hepatitis-C-Patienten sind ebenfalls erlaubt; Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden
• Vorgeschichte von Allergien oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf Studienkomponenten