Nivolumab, ifosfamida, carboplatino y etopósido como terapia de segunda línea en el tratamiento de pacientes con LH refractario o recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma de Hodgkin documentado histológicamente o confirmado citológicamente; la confirmación debe incluir la expresión CD30
• Los pacientes deben ser refractarios o recaer después de la terapia de inducción únicamente; los pacientes que no logran RC después de la terapia de inducción se consideran refractarios primarios y se les permite ingresar al estudio
• > 40 kg
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL; filgrastim se puede administrar antes y durante el tratamiento para lograr el objetivo ANC >= 1500 uL
• Plaquetas (Plt) >= 75.000/ul
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl
• La transfusión de plaquetas y la transfusión de concentrados de glóbulos rojos también se pueden administrar antes del inicio del tratamiento y el tratamiento para lograr un plt objetivo >= 75 000/uL y una hemoglobina de >= 8,5 g/dl, siempre que los pacientes no hayan recibido factores de crecimiento durante al menos menos 14 días antes de entrar en el juicio
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible > 1,5 cm evidenciada por tomografía computarizada (CT) del cuello/tórax/abdomen/pelvis o CT/tomografía por emisión de positrones (PET)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Consentimiento/asentimiento informado documentado del participante o tutor legalmente responsable
• Capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) >= 60%
• Bilirrubina total con 1,5 x el límite superior de los límites institucionales normales (LSN); los pacientes con elevación de la bilirrubina no conjugada sola, como en la enfermedad de Gilbert, son elegibles
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 veces el límite superior institucional de la normalidad (a menos que se demuestre la afectación del hígado por el linfoma de Hodgkin); aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) y/o 24 análisis de orina según sea necesario
• Para pacientes con afectación del hígado por linfoma de Hodgkin (LH), AST/ALT < 5,0 x ULN institucional; bilirrubina total dentro de 3,0 x ULN institucional; (Aunque los pacientes con afectación del hígado por HL con frecuencia se excluyen de los ensayos, sus pruebas de función hepática a menudo mejoran después del tratamiento; los estudios que condujeron a la aprobación de nivolumab no revelaron ningún aumento de las señales de toxicidad hepática atribuidas a nivolumab)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ([a]PTT activado) < 1,5 x ULN
• La mujer es posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio ; las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción
• Todos los participantes se someterán a procedimientos estándar de consentimiento informado por escrito según lo dicte la Oficina de Protección de Investigaciones Humanas de City of Hope antes de realizar cualquier procedimiento de detección que no sea parte del estándar de atención; el consentimiento informado será obtenido por el investigador principal, los investigadores colaboradores u otro personal designado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) que cumplirá con los requisitos de capacitación establecidos por la IRB; con el apoyo del personal de investigación, explicará la naturaleza, duración, propósito del estudio, riesgos potenciales, alternativas y beneficios potenciales, y toda otra información contenida en el documento de consentimiento informado; además, revisarán la declaración de derechos del sujeto experimental y el formulario de autorización de investigación de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA); se informará a los posibles participantes de la investigación que pueden retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo sin perjuicio; los posibles participantes de la investigación tendrán tiempo suficiente para considerar si participarán o no en la investigación
• El paciente debe ser refractario o recaer después de 1 línea de terapia; se permite la radioterapia previa
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LA COHORTE B:
• Síntomas B en la recaída
• Enfermedad extraganglionar en la recidiva
• Enfermedad refractaria primaria
• Recaído < 1 año después de completar la terapia de primera línea
• Haber recibido brentuximab vedotin como terapia inicial

Criterio de exclusión:

• No se permite la exposición previa a inhibidores de PD-1 o PD-L1
• No debe haber recibido quimioterapia de segunda línea para el linfoma de Hodgkin
• Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamientos sistémicos
• Vacunados con vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado para (ICF) y autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad del sujeto)
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia o radiación previa durante =< 3 semanas antes de la inscripción en el estudio, o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes están excluidos
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG) en la selección debe ser documentada por el investigador como no médicamente relevante
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluidas, entre otras, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado o intervalo QT corregido (QTc) >= 470 mseg; los sujetos con un marcapasos cardíaco que tengan un intervalo QTc de >= 470 mseg pueden ser elegibles si estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos según lo documentado a través de una evaluación cardiológica
• DLCO < 60%; los estudios clínicos en apoyo de la aprobación acelerada de nivolumab en (c)HL crónico después del fracaso de ASCT requirieron DLCO> 60%; ciertos regímenes de inducción de HL tienen el potencial de toxicidad pulmonar, y nivolumab conlleva el potencial de neumonitis u otras toxicidades pulmonares
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de metástasis cerebrales están excluidos del estudio.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.
• Infección reciente que requiere tratamiento sistémico que se completó = < 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); los sujetos con resultado positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; los que tengan PCR positiva serán excluidos; se permiten sujetos que tienen una carga viral de VIH indetectable con CD4 >= 300 y están en tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART); también se permiten pacientes con hepatitis C previamente tratados; dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab
• Antecedentes de alergia o reacción adversa a medicamentos a los componentes del estudio