Le nivolumab, l'ifosfamide, le carboplatine et l'étoposide comme thérapie de deuxième intention dans le traitement des patients atteints d'un LH réfractaire ou en rechute

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un lymphome de Hodgkin histologiquement documenté ou cytologiquement confirmé ; la confirmation doit inclure l'expression CD30
• Les patients doivent être soit réfractaires soit en rechute après seulement un traitement d'induction ; les patients qui n'obtiennent pas de RC après le traitement d'induction sont considérés comme réfractaires primaires et sont autorisés à entrer dans l'étude
• > 40 kg
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/uL ; le filgrastim peut être administré avant et pendant le traitement pour atteindre l'ANC cible >= 1500 uL
• Plaquette (Plt) >= 75 000/uL
• Hémoglobine >= 8,5 g/dl
• La transfusion de plaquettes et la transfusion de concentré de globules rouges peuvent également être administrées avant le début du traitement et du traitement pour atteindre un plt cible >= 75 000/uL et une hémoglobine >= 8,5 g/dl, à condition que les patients n'aient pas reçu de facteurs de croissance pendant au moins au moins 14 jours avant le début de l'essai
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable> 1,5 cm mise en évidence par tomodensitométrie (TDM) du cou / thorax / abdomen / bassin ou tomodensitométrie / tomographie par émission de positrons (TEP)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0-2
• Consentement éclairé documenté/assentiment du participant ou du tuteur légalement responsable
• Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) >= 60%
• Bilirubine totale avec 1,5 x la limite supérieure des limites institutionnelles normales (LSN) ; les patients présentant une élévation de la bilirubine non conjuguée seule, comme dans la maladie de Gilbert, sont éligibles
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x la limite supérieure de la normale de l'établissement (à moins qu'il n'y ait une atteinte démontrée du lymphome hodgkinien du foie) ; clairance de la créatinine estimée >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) et/ou 24 analyses d'urine au besoin
• Pour les patients atteints d'un lymphome hodgkinien (LH) atteint du foie, AST/ALT < 5,0 x LSN institutionnelle ; bilirubine totale dans les 3,0 x LSN institutionnelle ; (bien que les patients présentant une atteinte hépatique du LH soient fréquemment exclus des essais, leurs tests de la fonction hépatique s'améliorent souvent après le traitement ; les études qui ont conduit à l'approbation du nivolumab n'ont révélé aucune augmentation des signaux de toxicité hépatique attribuée au nivolumab)
• Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) (activé [a]PTT) < 1,5 x LSN
• Le sujet féminin est soit post-ménopausique, stérilisé chirurgicalement, soit disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pour la durée de l'étude ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an; les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental ; les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception
• Tous les participants seront soumis à des procédures de consentement éclairé écrites standard, telles que dictées par le bureau de protection de la recherche humaine de la ville de Hope avant d'effectuer toute procédure de dépistage qui ne fait pas partie de la norme de soins ; le consentement éclairé sera obtenu par le chercheur principal, les chercheurs collaborateurs ou tout autre membre du personnel désigné par l'Institutional Review Board (IRB) qui répondra aux exigences de formation établies par l'IRB ; avec le soutien du personnel de recherche, il expliquera la nature, la durée, le but de l'étude, les risques potentiels, les alternatives et les avantages potentiels, et toute autre information contenue dans le document de consentement éclairé ; en outre, ils examineront la déclaration des droits du sujet expérimental et le formulaire d'autorisation de recherche de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability) ; les participants potentiels à la recherche seront informés qu'ils peuvent se retirer de l'étude à tout moment et pour n'importe quelle raison sans préjudice ; les participants potentiels à la recherche auront suffisamment de temps pour envisager de participer ou non à la recherche
• Le patient doit être réfractaire ou en rechute après 1 ligne de traitement ; une radiothérapie antérieure est autorisée
• CRITÈRES D'INCLUSION POUR LA COHORTE B :
• Symptômes B à la rechute
• Maladie extraganglionnaire à la rechute
• Maladie réfractaire primaire
• Rechute < 1 an après la fin du traitement de première intention
• Avoir reçu du brentuximab vedotin comme traitement initial

Critère d'exclusion:

• Une exposition antérieure aux inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1 n'est pas autorisée
• Ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie de deuxième intention pour le lymphome hodgkinien
• Maladies auto-immunes actives nécessitant des traitements systémiques
• Vacciné avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un consentement éclairé signé et daté pour (ICF) et l'autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie non contrôlée, y compris une infection en cours ou active
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ou une thérapie biologique, une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie ou de radiothérapie antérieure pendant =< 3 semaines avant l'inscription à l'étude, ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 3 semaines plus tôt sont exclus
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active ; avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme non médicalement pertinente
• Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré de type II, bloc du 3e degré ou intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec ; les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque qui ont un intervalle QTc >= 470 msec peuvent être éligibles si ces résultats ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs, comme documenté par une évaluation cardiologique
• DLCO < 60 % ; les études cliniques à l'appui de l'approbation accélérée du nivolumab dans le LHc chronique après échec de l'ASCT nécessitaient une DLCO > 60 % ; certains schémas thérapeutiques d'induction du LH peuvent entraîner une toxicité pulmonaire, et nivolumab peut entraîner une pneumonite ou d'autres toxicités pulmonaires
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
• Les patients atteints d'une maladie active du système nerveux central (SNC) ou d'antécédents de métastases cérébrales sont exclus de l'étude
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; comme il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu
• Infection récente nécessitant un traitement systémique terminé = < 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB); les sujets positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B ou l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription, ceux qui sont positifs pour la PCR seront exclus ; les sujets qui ont une charge virale VIH indétectable avec CD4 >= 300 et qui sont sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sont autorisés ; les patients atteints d'hépatite C précédemment traités sont également autorisés ; étant donné qu'il existe un risque de toxicité hépatique avec le nivolumab ou les associations nivolumab/ipilimumab, les médicaments prédisposés à l'hépatoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab
• Antécédents d'allergie ou de réaction indésirable aux composants de l'étude