Nivolumabe, ifosfamida, carboplatina e etoposido como terapia de segunda linha no tratamento de pacientes com LH refratário ou recidivante

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma de Hodgkin documentado histologicamente ou confirmado citologicamente; a confirmação deve incluir a expressão CD30
• Os pacientes devem ser refratários ou recidivados apenas após a terapia de indução; os pacientes que não atingem RC após a terapia de indução são considerados refratários primários e podem entrar no estudo
• > 40kg
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL; filgrastim pode ser administrado antes e durante o tratamento para atingir o alvo de CAN >= 1500 uL
• Plaquetas (Plt) >= 75.000/uL
• Hemoglobina >= 8,5 g/dl
• A transfusão de plaquetas e a transfusão de concentrado de hemácias também podem ser administradas antes do início do tratamento e tratamento para atingir um plt alvo >= 75.000/uL e hemoglobina >= 8,5 g/dl, desde que os pacientes não tenham recebido fatores de crescimento por pelo menos pelo menos 14 dias antes de entrar no julgamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável > 1,5 cm evidenciada por tomografia computadorizada (TC) do pescoço/tórax/abdômen/pelve ou tomografia computadorizada/tomografia por emissão de pósitrons (PET)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2
• Consentimento informado documentado/assentimento do participante ou responsável legal
• Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) >= 60%
• Bilirrubina total com 1,5 x o limite superior dos limites normais (LSN) institucionais; pacientes com elevação isolada de bilirrubina não conjugada, como na doença de Gilbert, são elegíveis
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3,0 x o limite superior institucional do normal (a menos que seja demonstrado envolvimento de linfoma de Hodgkin no fígado); depuração de creatinina estimada >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault) e/ou 24 análises de urina conforme necessário
• Para pacientes com envolvimento do fígado por linfoma de Hodgkin (LH), AST/ALT < 5,0 x LSN institucional; bilirrubina total dentro de 3,0 x LSN institucional; (embora os pacientes com envolvimento hepático do LH sejam frequentemente excluídos dos estudos, seus testes de função hepática geralmente melhoram após o tratamento; os estudos que levaram à aprovação do nivolumab não revelaram nenhum sinal aumentado de toxicidade hepática atribuída ao nivolumab)
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ([a]PTT ativado) < 1,5 x LSN
• Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa, esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo ; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como homens azoospérmicos, não requerem contracepção
• Todos os participantes serão submetidos a procedimentos de consentimento informado padrão por escrito, conforme ditado pelo Escritório de Proteção de Pesquisa Humana da Cidade de Hope antes de realizar qualquer procedimento de triagem que não faça parte do padrão de atendimento; o consentimento informado será obtido pelo investigador principal, investigadores colaboradores ou outro pessoal designado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) que atenderá aos requisitos de treinamento estabelecidos pelo IRB; com o apoio do pessoal da pesquisa, ele/ela explicará a natureza, duração, objetivo do estudo, riscos potenciais, alternativas e benefícios potenciais e todas as outras informações contidas no documento de consentimento informado; além disso, eles revisarão a declaração de direitos do sujeito experimental e o formulário de autorização de pesquisa do Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA); participantes de pesquisas prospectivas serão informados de que podem se retirar do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo, sem prejuízo; participantes da pesquisa prospectiva terão tempo suficiente para considerar se devem ou não participar da pesquisa
• O paciente deve ser refratário ou recidivado após 1 linha de terapia; radioterapia prévia é permitida
• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA COORTE B:
• B sintomas na recaída
• Doença extranodal na recidiva
• Doença refratária primária
• Recaída < 1 ano após a conclusão da terapia de primeira linha
• Recebeu brentuximabe vedotina como terapia inicial

Critério de exclusão:

• A exposição prévia a inibidores de PD-1 ou PD-L1 não é permitida
• Não deve ter feito quimioterapia de segunda linha para linfoma de Hodgkin
• Doenças autoimunes ativas que requerem tratamentos sistêmicos
• Vacinado com vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos do estudo exigidos
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e de fornecer um consentimento informado assinado e datado para (TCLE) e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença descontrolada, incluindo infecção ativa ou em andamento
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia ou radiação anterior por =< 3 semanas antes da inscrição no estudo, ou aqueles que não se recuperaram dos eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes são excluídos
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo, entre outros, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) >= 470 ms; indivíduos com marca-passo cardíaco com intervalo QTc >= 470 ms podem ser elegíveis se esses achados não forem considerados clinicamente significativos, conforme documentado por meio de uma avaliação cardiológica
• DLCO < 60%; os estudos clínicos em apoio à aprovação acelerada para nivolumab em (c)HL crônico após falha do ASCT exigiram DLCO > 60%; certos regimes de indução de LH têm potencial para toxicidade pulmonar, e nivolumab carrega o potencial de pneumonite ou outras toxicidades pulmonares
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central (SNC) ou história de metástases cerebrais são excluídos do estudo
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada
• Infecção recente requerendo tratamento sistêmico que foi concluído =< 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; aqueles que são positivos para a PCR serão excluídos; indivíduos com carga viral de HIV indetectável com CD4 >= 300 e em uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos; pacientes com hepatite C previamente tratados também são permitidos; uma vez que existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os medicamentos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab
• Histórico de alergia ou reação adversa a medicamentos a componentes do estudo