Влияние комбинированной фармакогенетической оценки на концентрацию вориконазола в плазме у гематологических пациентов (VORIGENE)

Вориконазол (VRC), золотой стандарт лечения инвазивного аспергиллеза, характеризуется изменчивостью и нелинейной фармакокинетикой, что во многих случаях является причиной недостаточной или чрезмерной дозировки. Существует связь между минимальными концентрациями в плазме (Cmin) VRC и эффективностью, а также его токсичностью. Таким образом, в настоящее время рекомендуется лонгитюдный терапевтический лекарственный мониторинг VRC с терапевтическим диапазоном от 1 до 5 мг/л. Фармакокинетическая изменчивость VRC частично объясняется его метаболизмом, в основном зависящим от цитохрома P 450 (CYP), особенно CYP2C19, 3A4, 3A5; все эти CYP проявляют генетические полиморфизмы. Авторы впервые и недавно показали в ретроспективном исследовании, проведенном у 29 пациентов с аллогенными гемопоэтическими стволовыми клетками, что первоначальная доза VRC Cmin, скорректированная с поправкой на дозу, зависела не только от пути введения, но и от фармакогенетического показателя, определение которого заключается в присвойте каждому генотипу CYP2C19 и CYP3A оценку, выраженную в произвольных единицах.

Комбинированная фармакогенетическая оценка сильно коррелировала с исходной Cmin (r=-0,748; p=0,002) и была единственным независимым предиктором исходной Cmin (после корректировки дозы и пути введения). Кроме того, ни у одного из пациентов с генетическим баллом <2 (т. е. метаболической способностью сниженного VRC) не было начального Cmin ниже 1 мг/л, в то время как начальный Cmin был ниже этой пороговой эффективности у 47% пациентов с генетическим оценка >2. Целью этого нового исследования является подтверждение влияния фармакогенетической оценки на начальную Cmin VRC в более крупной проспективной когорте из 60 взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями.