Influenza di un punteggio farmacogenetico combinato sulle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo nei pazienti ematologici (VORIGENE)
Ipotesi: un punteggio farmacogenetico che integri entrambi i genotipi di CYP3A potrebbe influenzare le concentrazioni plasmatiche iniziali di voriconazolo e quindi essere utile per adattare a priori il dosaggio di voriconazolo al fine di ottenere un'adeguata esposizione a voriconazolo possibile dopo l'inizio del trattamento.
Obiettivo principale: determinare il valore predittivo di un punteggio farmacogenetico combinato all'insorgenza di una concentrazione plasmatica minima di voriconazolo inferiore al target terapeutico inferiore.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Il voriconazolo (VRC), il trattamento gold standard dell'aspergillosi invasiva, è caratterizzato da variabili e farmacocinetiche non lineari, che causano molti sottodosaggi o sovradosaggi. Esiste un collegamento tra le concentrazioni plasmatiche minime (Cmin) di VRC e l'efficacia, ma anche la sua tossicità. Pertanto, il monitoraggio terapeutico longitudinale del VRC è ora raccomandato con un range terapeutico compreso tra 1 e 5 mg/L. La variabilità farmacocinetica di VRC è in parte spiegata dal suo metabolismo, principalmente dipendente dal citocromo P 450 (CYP), in particolare CYP2C19, 3A4, 3A5; tutti questi CYP presentano polimorfismi genetici. Gli autori, hanno recentemente dimostrato, e per la prima volta, in uno studio retrospettivo condotto su 29 pazienti con cellule staminali ematopoietiche allogeniche che il Cmin VRC iniziale aggiustato della dose non era influenzato solo dalla via di somministrazione ma anche da un punteggio di farmacogenetica la cui determinazione è quella di assegnare a ciascun genotipo CYP2C19 e CYP3A un punteggio espresso in unità arbitrarie.
Il punteggio farmacogenetico combinato era fortemente correlato con il Cmin originale (r= -0,748; p=0,002) ed era l'unico predittore indipendente del Cmin iniziale (dopo aggiustamento della dose e della via di somministrazione). Inoltre, nessuno dei pazienti con punteggio genetico <2 (cioè capacità metabolizzante di VRC ridotta) non ha mostrato una Cmin iniziale inferiore a 1 mg/L, mentre la Cmin iniziale era inferiore a questa soglia di efficienza nel 47% dei pazienti con una Cmin genetica punteggio >2. Lo scopo di questo nuovo studio è confermare l'impatto del punteggio farmacogenetico sul VRC Cmin iniziale su una più ampia coorte prospettica di 60 pazienti adulti con malattie onco-ematologiche.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Grenoble, Francia, 38043
- University Hospital, Grenoble Alpes
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- pazienti affetti da tumore ematologico
Criteri di esclusione:
- meno di 18 anni
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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numero di concentrazioni plasmatiche iniziali di voriconazolo nel range terapeutico (1-4 mg/l)
Lasso di tempo: concentrazione misurata tra 5 e 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo
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Concentrazione plasmatica minima iniziale di voriconazolo
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concentrazione misurata tra 5 e 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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concentrazioni iniziali plasmatiche minime di voriconazolo aggiustate in base alla dose
Lasso di tempo: concentrazione misurata tra 5 e 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo
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Concentrazione plasmatica minima iniziale di voriconazolo
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concentrazione misurata tra 5 e 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con voriconazolo
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numero di pazienti con successo terapeutico
Lasso di tempo: 3 mesi dopo l'inizio della terapia con voriconazolo
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esito del trattamento determinato 3 mesi dopo l'inizio di voriconazolo (fallimento, risposta stabile, successo)
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3 mesi dopo l'inizio della terapia con voriconazolo
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numero di pazienti con effetti avversi
Lasso di tempo: durata del trattamento con voriconazolo (durata massima del follow-up: 3 mesi)
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gli effetti avversi includono disturbi neurologici come disturbi visivi e/o allucinazioni ed epatotossicità (valutati in base ai livelli di ALT/ASAT, bilirubina e γ-GT),
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durata del trattamento con voriconazolo (durata massima del follow-up: 3 mesi)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Elodie GAUTIER, University Hospital, Grenoble
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Gautier-Veyret E, Fonrose X, Tonini J, Thiebaut-Bertrand A, Bartoli M, Quesada JL, Bulabois CE, Cahn JY, Stanke-Labesque F. Variability of voriconazole plasma concentrations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: impact of cytochrome p450 polymorphisms and comedications on initial and subsequent trough levels. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Apr;59(4):2305-14. doi: 10.1128/AAC.04838-14. Epub 2015 Feb 2.
- Gautier-Veyret E, Fonrose X, Stanke-Labesque F. A genetic score combining CYP450 2C19 and 3A4 genotypes to predict voriconazole plasma exposure? Int J Antimicrob Agents. 2016 Aug;48(2):221-2. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.05.002. Epub 2016 Jun 7. No abstract available.
- Tonini J, Bailly S, Gautier-Veyret E, Wambergue C, Pelloux H, Thiebaut-Bertrand A, Cornet M, Stanke-Labesque F, Maubon D. Contribution of a Simple Bioassay in Effective Therapeutic Drug Monitoring of Posaconazole and Voriconazole. Ther Drug Monit. 2015 Oct;37(5):685-8. doi: 10.1097/FTD.0000000000000199.
- Tonini J, Thiebaut A, Jourdil JF, Berruyer AS, Bulabois CE, Cahn JY, Stanke-Labesque F. Therapeutic drug monitoring of posaconazole in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation patients who develop gastrointestinal graft-versus-host disease. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Oct;56(10):5247-52. doi: 10.1128/AAC.00815-12. Epub 2012 Jul 30.
- Jourdil JF, Tonini J, Stanke-Labesque F. Simultaneous quantitation of azole antifungals, antibiotics, imatinib, and raltegravir in human plasma by two-dimensional high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2013 Mar 1;919-920:1-9. doi: 10.1016/j.jchromb.2012.12.028. Epub 2013 Jan 9.
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Altri numeri di identificazione dello studio
- 38RC15.168
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