Wpływ połączonej oceny farmakogenetycznej na stężenie worykonazolu w osoczu u pacjentów hematologicznych (VORIGENE)

Worykonazol (VRC), złoty standard leczenia inwazyjnej aspergilozy, charakteryzuje się zmiennymi i nieliniowymi właściwościami farmakokinetycznymi, co powoduje wiele przypadków niedostatecznego lub przedawkowania. Istnieje związek między minimalnymi stężeniami VRC w osoczu (Cmin) a skutecznością, ale także jego toksycznością. Dlatego obecnie zaleca się długoterminowe terapeutyczne monitorowanie VRC w zakresie terapeutycznym od 1 do 5 mg/l. Zmienność właściwości farmakokinetycznych VRC jest częściowo wyjaśniona przez jego metabolizm, zależny głównie od cytochromu P 450 (CYP), zwłaszcza CYP2C19, 3A4, 3A5; wszystkie te CYP wykazujące polimorfizmy genetyczne. Autorzy niedawno wykazali, i po raz pierwszy, w retrospektywnym badaniu przeprowadzonym na 29 pacjentach allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych, że początkowa VRC Cmin dostosowana dawka była zależna nie tylko od drogi podania, ale także od oceny farmakogenetycznej, której określenie polega na przypisać każdemu genotypowi CYP2C19 i CYP3A punktację wyrażoną w dowolnych jednostkach.

Złożony wynik farmakogenetyczny był silnie skorelowany z pierwotnym Cmin (r= -0,748; p=0,002) i był jedynym niezależnym predyktorem początkowego Cmin (po dostosowaniu dawki i drogi podania). Ponadto żaden z pacjentów z wynikiem genetycznym <2 (tj. zdolnością metabolizowania obniżonej VRC) nie wykazywał początkowego Cmin poniżej 1 mg/L, podczas gdy początkowa Cmin była poniżej tego progu wydajności u 47% pacjentów z wadą genetyczną wynik >2. Celem tego nowego badania jest potwierdzenie wpływu wyniku farmakogenetycznego na początkową VRC Cmin w większej prospektywnej kohorcie 60 dorosłych pacjentów z chorobami onkohematologicznymi.