Клиническое исследование для проверки эффектов комбинации руксолитиниба и талидомида у пациентов с миелофиброзом

Критерии включения:

• Диагноз миелофиброза (первичная или постэссенциальная тромбоцитемия/истинная полицитемия), требующий терапии, в том числе ранее леченный и рецидивирующий или рефрактерный, или впервые диагностированный, с промежуточным-1 или -2 или высоким риском IPSS, DIPSS, DIPSS+, MIPSS70 или MIPSS70+ оценка версии 2.0
• Пациенты, принимавшие руксолитиниб на момент включения, должны были принимать руксолитиниб не менее 3 месяцев и должны были принимать стабильную дозу руксолитиниба не менее 4 недель непосредственно перед включением в исследование. Тем не менее, для пациентов в расширенной когорте А с тромбоцитопенией пациенты, принимавшие руксолитиниб на момент включения, которые, как считается, имеют субоптимальный ответ или рефрактерны к монотерапии руксолитинибом (меньше, чем частичный ответ по критериям IWG), должны были принимать руксолитиниб. в течение как минимум 6 недель и должен принимать стабильную дозу руксолитиниба в течение как минимум 4 недель непосредственно перед включением в исследование
• Пациенты, принимающие руксолитиниб на момент включения, должны считаться имеющими субоптимальный ответ (менее частичного ответа по критериям IWG) на монотерапию руксолитинибом или прогрессирование заболевания (по критериям IWG).
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Состояние производительности ECOG от 0 до 2.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствует следующее:

  1. Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера.
  2. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл.
  3. АЛТ и АСТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (если трансаминит не считается связанным с MF, в этом случае допускается ≤5 x ULN)
• Женщины детородного возраста (FCBP)† должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл в течение 14 дней до и повторно в течение 24 часов* после начала приема талидомида, а также должны либо продолжать воздерживаться от гетеросексуальных контактов. половой акт или начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 4 недели до того, как она начнет принимать талидомид. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с женщиной детородного возраста, даже если у них была успешная вазэктомия. Всех пациенток необходимо как минимум каждые 28 дней консультировать о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.
• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе REMS® и иметь желание и возможность соблюдать требования REMS®.
• Тромбоциты ≥ 50000/мкл и ANC ≥ 1000. Для пациентов, включенных в когорты с тромбоцитопенией, количество тромбоцитов должно быть >/= 25 000, но </= 99 000/мкл.
• Все участники исследования должны иметь возможность проглатывать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Использование любого другого стандартного противоопухолевого препарата или фактора роста (например, анагрелид, Г-КСФ, ревлимид, клофарабин), кроме гидроксимочевины или экспериментальных препаратов, за исключением руксолитиниба, менее чем за 14 дней или 5 периодов полувыведения до начала исследования терапии и/или отсутствие выздоровления от всей токсичности от предыдущей терапии до степени 1 или выше.
• Известная предшествующая клинически значимая реакция гиперчувствительности на талидомид, включая развитие узловатой эритемы, если она характеризуется шелушащейся сыпью.
• Предыдущая терапия талидомидом в комбинации с руксолитинибом
• Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают субъекту подписать форму информированного согласия, подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняют интерпретацию данных из изучать.
• Беременные или кормящие самки.
• Известный положительный результат на ВИЧ или гепатит B или C в соответствии со стандартом медицинской помощи учреждения
• Участники с предшествующей историей тромбоэмболических заболеваний (т.е. тромбоз глубоких вен (ТГВ) или легочная эмболия (ТЭЛА) в течение последних шести месяцев, поскольку талидомид продемонстрировал повышенный риск ТГВ или ТЭЛА
• Известно наличие синдрома гиперкоагуляции (например, антитромбина III, дефицита, антикардиолипинового синдрома и т. д.).
• Одновременное применение любых сильных индукторов или сильных ингибиторов CYP3A4. (См. Приложение F для списка запрещенных и предостерегающих ингибиторов и индукторов CYP3A4)
• Пациенты с активным злокачественным новообразованием другого типа, кроме требуемого для этого исследования, не подходят, за исключением базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака «in situ» шейки матки или молочной железы. Пациенты со злокачественными новообразованиями с индолентным поведением, такими как рак предстательной железы, пролеченные лучевой или хирургической операцией, могут быть включены в исследование, если у них есть разумные ожидания, что они будут вылечены с помощью полученного метода лечения.