Пембролизумаб, ранее не получавший TX, меланома отдаленных метастазов и использование (C11-AMT) ПЭТ на исходном уровне в качестве визуализирующего биомаркера

Критерии включения:

1. Подпишите письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. Примечание. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Субъекту должно быть 18 лет или больше на день подписания информированного согласия.
3. Иметь подтвержденный гистологически или цитологически биопсией диагноз нерезектабельной меланомы III стадии или отдаленной метастатической меланомы, независимо от гистологического типа (т. кожный, неизвестный первичный, слизистый или глазной). Пациенты с операбельной объемной меланомой стадии IIIB или стадии IIIC (например, не менее 2,5 см в наименьшем диаметре для лимфатических узлов, инфильтрированных опухолью, и не менее 2 см в наибольшем диаметре для нелимфатических узлов, инфильтрированных опухолью) также могут быть включены в исследование. исследование по усмотрению главного исследователя.
4. Наличие измеримого заболевания на основе RECIST v1.1. при солидных опухолях
5. Будьте готовы пройти биопсию свежей опухолевой ткани доступного опухолевого поражения до пембролизумаба. Обязательная свежая биопсия будет собрана после ПЭТ-визуализации C11-AMT. Субъекты, которым не могут быть предоставлены свежие образцы (например, недоступна или вызывает опасения по поводу безопасности) или не согласны с биопсией доступной опухоли для исследования свежей опухоли, будет считаться неприемлемым для участия в исследовании. Исключением для обязательного забора опухолевой ткани являются пациенты с метастатическим поражением легких как единственной локализацией метастатического заболевания. Сбор свежей биопсии у этих субъектов будет необязательным из-за высокого риска пневмоторакса.
6. Будьте готовы разрешить исследователям собирать архивные опухолевые ткани из хирургических процедур, которые могли быть выполнены до или после включения в это испытание для исследовательских целей (внутренние и/или внешние случаи). Эти образцы будут получены исследовательским персоналом до тех пор, пока субъект будет продолжать наблюдаться. Блоки ткани будут запрошены, и если блоки не могут быть получены, будет достаточно слайдов 5 микрон (10-15).
7. Будьте готовы к инъекции 11C-метил-L-триптофана (C11-AMT)
8. Иметь статус эффективности от 0 до 2 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
9. Не получал предшествующую терапию цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном (CTLA)-4, ингибиторами PD-1/PD-L1, другими костимулирующими или коингибирующими иммунными контрольными точками терапии антителами (например, LAG3, TIM3, кластер дифференцировки (CD) 137, киллер-иммуноглобулин-подобный рецептор (KIR3DL), кластер дифференцировки (CD) 70 и CD27) для отдаленной метастатической меланомы. Пациенты, получавшие ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), допускаются при условии, что они оправились от нежелательных явлений не более чем до степени 1 по CTCAE v4.03 и прошло не менее 15 дней между последней дозой ингибиторов MAPK и C11- визуализация АМТ. Пациентам, которые ранее получали ингибиторы CTLA-4 в качестве адъювантной терапии, разрешается участвовать, если они прекратили лечение CTLA-4 не менее 30 дней назад и соответствуют критериям, изложенным во включении № 14. Пациенты, ранее получавшие адъювантные ингибиторы PD-1, исключаются.

10. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до ПЭТ-сканирования C11-AMT:

    Гематологические:

    Гемоглобин (Hgb) — ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после гемоглобина) Абсолютное число нейтрофилов (ANC) — ≥ 1500/мм3 Тромбоциты — ≥ 100 000/мм3

    Почечная:

    Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) - ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ ≥ 60 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X верхних пределов учреждения нормальный (ВГН)

    Печеночный:

    Общий билирубин в сыворотке - ≤ 1,5 X ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ) - ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ < 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень Аланинаминотрансфераза (АЛТ) - ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ < 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печени Альбумин - ≥ 2,5 мг/дл

    Коагуляция:

    Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) - ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.

11. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательную беременность в моче или сыворотке в течение 14 дней до ПЭТ-сканирования C11-AMT. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

12. Субъекты женского пола с детородным потенциалом должны быть готовы использовать адекватные методы контрацепции, как указано выше: «Контрацепция в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата». Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

    Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано выше: контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

13. Пациенты, ранее получавшие адъювантную высокую дозу интерферона, допускаются к участию, если последняя инъекция была сделана не менее чем за 30 дней до ПЭТ-сканирования C11-AMT, и они полностью избавились от побочных эффектов (т. е. степени ≤1 или постоянных побочных эффектов). эффекты, требующие заместительной гормональной терапии).
14. Пациентам, получающим адъювантную терапию ипилимумабом, разрешается участвовать по крайней мере через 30 дней после прекращения приема препарата, если у них наблюдаются нежелательные явления не более 1 степени (или 2 степени, если они должны получать заместительную гормональную терапию по поводу аутоиммунных эндокринопатий, вызванных ипилимумабом 1 степени).

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию по поводу запущенной меланомы или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию в условиях запущенной меланомы.
2. Ранее получал лечение ингибиторами пути PD-1/PD-L1 в качестве адъювантной терапии.
3. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до ПЭТ-сканирования C11-AMT.
4. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
5. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ, описанных
6. У вас ранее были моноклональные антитела (mAb), нацеленные на белки иммунных контрольных точек, для отдаленных метастатических меланом, и у них прогрессировал или развился непереносимый побочный эффект.
7. Адъювантное противоопухолевое лечение разрешено в рамках этого исследования, когда между инфузией/инъекцией и ПЭТ-сканированием C11-AMT прошло не менее 30 дней.
8. Предварительная лучевая терапия метастатической меланомы разрешена, если у пациента есть измеримое активно растущее заболевание за пределами ранее облученного поля. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности (т. е. все симптомы ≤ степени 1) и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

9. История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением следующего:

   • Немеланомный рак кожи, неинвазивный рак мочевого пузыря и карцинома in situ шейки матки,
   • Предыдущий анамнез предстательной железы у пациента, не получавшего активного системного лечения, кроме гормональной терапии, и с задокументированным неопределяемым простат-специфическим антигеном (ПСА) (<0,2 нг/мл),
   • Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) при наличии у пациента изолированного лимфоцитоза (стадия 0 по Rai) и не требующего системного лечения [при симптомах «В», трансформации Рихтера, времени удвоения лимфоцитов (<6 месяцев), лимфаденопатии или гепатоспленомегалия],
   • Лимфома или лейкоз любого типа или волосатоклеточный лейкоз при условии, что пациент не получает активного системного лечения и находится в полной ремиссии, о чем свидетельствуют ПЭТ/КТ-сканирование и биопсия костного мозга в течение не менее 3 месяцев,
   • Папиллярный рак щитовидной железы. Поскольку это злокачественное новообразование очень редко дает отдаленные метастазы, пациенты с сопутствующими метастазами меланомы могут быть включены в исследование, даже если пациенты: A) только что завершили тиреоидэктомию в течение последних 2 лет, B) не получали адъювантную терапию радиоактивным йодом, C) только недавно были диагностированы бессимптомный папиллярный рак щитовидной железы, и им предстоит операция.
   • Злокачественное заболевание в анамнезе при условии, что пациент завершил терапию и не имеет заболевания в течение ≥ 2 лет. Если у пациента было другое злокачественное новообразование в течение последних 2 лет, от которого он мог быть полностью излечен только хирургическим путем, его можно считать включенным в исследование при условии, что риск развития отдаленного метастатического заболевания на основе системы стадирования AJCC составляет менее 30%.
10. Имеются известные активные метастазы в паренхиматозную центральную нервную систему (ЦНС), которые являются симптоматическими, и/или более чем одно поражение, и/или их наибольший диаметр составляет > 5 мм, и/или требуются противоэпилептические препараты или кортикостероиды. Также исключаются пациенты с карциноматозным менингитом. Исключениями являются: субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации) в течение по крайней мере 2 недель до C11-AMT и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, и не используют стероиды в течение как минимум 7 дней до C11-AMT. Пациенты с активным (т. нелеченные стереотаксической радиохирургией), допускаются одиночные, бессимптомные, до 5 мм в наибольшем диаметре метастазы в головной мозг (определяемые либо с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, либо с помощью КТ головы с внутривенным контрастированием, измеренным в течение 2 недель до С11-АМТ).
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
12. Имеются в анамнезе (неинфекционные) пневмониты, требующие применения стероидов, или любые признаки текущего пневмонита.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
17. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
18. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или вирус гепатита C (HCV) (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
19. Получил живую вакцину в течение 14 дней после ПЭТ-сканирования C11-AMT. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.