Pembrolizumab TX-naïve Mets distante Melanoma y uso de PET (C11-AMT) al inicio como biomarcador de imágenes

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado por escrito y la autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. Nota: la autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. El sujeto debe tener 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento informado.
3. Tener un diagnóstico histológico o citológico comprobado por biopsia de estadio III no resecable o melanoma metastásico a distancia, independientemente del tipo histológico (es decir, cutáneo, primario desconocido, mucoso u ocular). Los pacientes con melanoma voluminoso resecable en estadio IIIB o estadio IIIC (por ejemplo, al menos 2,5 cm de diámetro más corto para ganglios linfáticos infiltrados por tumor y al menos 2 cm de diámetro más largo para ganglios no linfáticos infiltrados por tumor) también pueden participar el estudio a discreción del Investigador Principal.
4. Tener una enfermedad medible basada en RECIST v1.1. para tumores sólidos
5. Estar dispuesto a someterse a una biopsia de tejido tumoral fresco de una lesión tumoral accesible antes de pembrolizumab. Se tomará una biopsia nueva obligatoria después de la obtención de imágenes PET C11-AMT. Sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras frescas (p. inaccesible o problema de seguridad del sujeto) o no está de acuerdo con esta biopsia de investigación de tumor nuevo de tumor accesible se considerará no elegible para participar en el estudio. La excepción a la recolección obligatoria de tejido tumoral son los pacientes con lesiones pulmonares metastásicas como único sitio de enfermedad metastásica. La toma de biopsia fresca de estos sujetos será opcional, debido al alto riesgo de neumotórax.
6. Estar dispuesto a permitir que los investigadores recopilen tejidos tumorales de archivo de procedimientos quirúrgicos que se hayan realizado antes o después de la inscripción en este ensayo con fines de investigación (casos internos y/o casos externos). Estas muestras serán obtenidas por el personal del estudio siempre que el sujeto continúe en seguimiento. Se solicitarán bloques de tejido, y si no se consiguen bloques, serán suficientes portaobjetos de 5 micras (10-15).
7. Estar dispuesto a que le inyecten 11C-metil-L-triptófano (C11-AMT)
8. Tener un estado funcional de 0 a 2 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
9. No ha recibido terapia previa con antígeno de linfocitos T citotóxicos (CTLA)-4, inhibidores de PD-1/PD-L1, otras terapias de anticuerpos de punto de control inmunitario coestimuladores o coinhibidores (p. LAG3, TIM3, grupo de diferenciación (CD) 137, receptor tipo inmunoglobulina asesina (KIR3DL), grupo de diferenciación (CD) 70 y CD27) para el melanoma metastásico a distancia. Los pacientes que han recibido inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) pueden recuperarse de los eventos adversos hasta un máximo de Grado 1 según CTCAE v4.03 y han transcurrido al menos 15 días entre la última dosis de inhibidores de MAPK y C11- Imágenes de AMT. Los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores de CTLA-4 en el entorno adyuvante pueden participar siempre que hayan interrumpido el tratamiento con CTLA-4 hace al menos 30 días y cumplan con los criterios descritos en la inclusión n.º 14. Se excluyen los pacientes que hayan recibido previamente inhibidores adyuvantes de PD-1.

10. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación; todos los exámenes de laboratorio deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la exploración PET C11-AMT:

    Hematológico:

    Hemoglobina (Hgb) - ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de Hgb) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) - ≥ 1500/mm3 Plaquetas - ≥ 100 000/mm3

    Renal:

    Creatinina sérica O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) - ≤1.5 x ULN O ≥ 60 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X límites superiores institucionales de normales (LSN)

    Hepático:

    Bilirrubina total en suero - ≤ 1,5 X ULN Aspartato aminotransferasa (AST) - ≤ 2,5 X ULN O < 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas Alanina aminotransferasa (ALT) - ≤ 2,5 X ULN O < 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas Albúmina - ≥ 2,5 mg/dl

    Coagulación:

    Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤1,5 ​​X ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

11. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de los 14 días anteriores a la exploración PET C11-AMT. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, como se indica: Anticoncepción durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

    Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado como se describe: Anticoncepción comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

13. Los pacientes que hayan recibido una dosis alta de interferón adyuvante previo pueden participar siempre que la última inyección se haya administrado al menos 30 días antes de la exploración PET C11-AMT y se hayan recuperado completamente de los efectos secundarios (es decir, grado ≤1 o efectos secundarios permanentes). efectos que requieren terapia de reemplazo hormonal).
14. Los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con ipilimumab pueden participar al menos 30 días después de la interrupción del fármaco, siempre y cuando tengan como máximo eventos adversos de grado 1 (o de grado 2 si tienen que recibir terapia de reemplazo hormonal para sus endocrinopatías autoinmunes inducidas por ipilimumab de grado 1).

Criterio de exclusión:

1. Actualmente participa y recibe terapia de estudio para su melanoma avanzado o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio en el entorno de melanoma avanzado.
2. Ha recibido tratamiento previo con inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 en el entorno adyuvante.
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la exploración PET C11-AMT
4. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis)
5. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes descritos
6. Ha tenido anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos a las proteínas del punto de control inmunitario, para el melanoma metastásico distante y ha progresado o ha desarrollado un efecto secundario intolerable.
7. Los tratamientos anticancerígenos adyuvantes están permitidos al menos 30 días entre la infusión/inyección y la TEP C11-AMT como parte de este estudio.
8. Se permite la radioterapia previa para el melanoma metastásico siempre que el paciente tenga una enfermedad de crecimiento activo medible fuera del campo previamente irradiado. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad (es decir, todos los síntomas ≤ grado 1) y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

9. Antecedentes de malignidad previa, con la excepción de lo siguiente:

   • Cánceres de piel no melanoma, cáncer de vejiga no invasivo y carcinoma in situ del cuello uterino,
   • Antecedentes de próstata siempre que el paciente no esté bajo tratamiento sistémico activo que no sea terapia hormonal y con antígeno prostático específico (PSA) indetectable documentado (<0,2 ng/mL),
   • Leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL) siempre que el paciente tenga linfocitosis aislada (estadio 0 de Rai) y no requiera tratamiento sistémico [para síntomas "B", transformación de Richter, tiempo de duplicación de linfocitos (<6 meses), linfadenopatía o hepatoesplenomegalia],
   • Linfoma o cualquier tipo de leucemia de células pilosas siempre que el paciente no esté en tratamiento sistémico activo y esté en remisión completa, como lo demuestran las exploraciones PET/CT y las biopsias de médula ósea durante al menos 3 meses,
   • Cáncer papilar de tiroides. Dado que esta neoplasia maligna rara vez hace metástasis a distancia, los pacientes con melanoma metastásico concurrente pueden inscribirse incluso si los pacientes: A) acaban de completar la tiroidectomía en los últimos 2 años, B) no han recibido terapia adyuvante con yodo radiactivo, C) fueron diagnosticados recientemente con cáncer papilar de tiroides asintomático y pendiente de cirugía.
   • Antecedentes de malignidad siempre que el paciente haya completado el tratamiento y esté libre de enfermedad durante ≥ 2 años. Si el paciente tuvo otra neoplasia maligna en los últimos 2 años de la que se pudo haber curado por completo solo con cirugía, se puede considerar su inscripción con la condición de que el riesgo de desarrollar enfermedad metastásica a distancia según el sistema de estadificación del AJCC sea inferior al 30 %.
10. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) parenquimatoso que son sintomáticas, y/o más de una lesión, y/o su diámetro mayor es > 5 mm y/o requiere medicamentos antiepilépticos o corticosteroides. También se excluyen los pacientes con meningitis carcinomatosa. Las excepciones son: sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas, siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes) durante al menos 2 semanas antes de C11-AMT y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides continuos durante al menos 7 días antes de C11-AMT. Los pacientes con actividad (es decir, no tratadas con radiocirugía estereotáctica), se permiten metástasis cerebrales únicas, asintomáticas, de hasta 5 mm de diámetro mayor (medidas mediante resonancia magnética cerebral con contraste intravenoso o tomografía computarizada de la cabeza con contraste intravenoso medidas dentro de las 2 semanas anteriores a C11-AMT).
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12. Tiene antecedentes conocidos de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, o cualquier evidencia de neumonitis actual.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
15. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
16. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
17. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
18. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 14 días posteriores a la exploración PET C11-AMT. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.