Иммунотерапия атезолизумабом у пациентов с распространенным НМРЛ

Критерии включения:

• Недавно диагностированный НМРЛ стадии IIIA/B, PS 0-1
• Отсутствие активного аутоиммунного заболевания или неконтролируемой инфекции, нормальная функция костного мозга, почек, печени, ОФВ1 > 1,2 л, отсутствие серьезных заболеваний сердца или легких
• Патологоанатомический диагноз НМРЛ
• Измеримая стадия IIIA или IIIB заболевания
• Ткань доступна для тестирования PD-L1 и коррелятивного научного тестирования

• Пациентов следует считать нерезектабельными или неоперабельными. Пациенты с узловым рецидивом после операции по поводу ранней стадии НМРЛ имеют право на участие, если выполняются следующие критерии:

  • Никакой предшествующей химиотерапии или облучения для этого рака легких.
  • Предшествующая лечебная операция не менее чем за 3 месяца до рецидива лимфатических узлов.

• Заболевание III стадии A или B с минимальной диагностической оценкой в ​​течение 6 недель, включая:

  • История / медицинский осмотр
  • КТ грудной клетки и верхней части живота с контрастным усилением
  • МРТ головного мозга с контрастом (или КТ с контрастом, если МРТ противопоказана по медицинским показаниям)
  • ПЭТ/КТ
• Если плевральная жидкость видна на КТ, следует провести торакоцентез для исключения малигнизации. Подходят пациенты с выпотом, который слишком мал для пункции.
• Пациенты должны быть не менее 4 недель после серьезной операции и должны быть полностью восстановлены.
• Возраст больше или равен 18 годам.

• Репрезентативные фиксированные формалином залитые парафином (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках или по крайней мере 4 неокрашенных предметных стекла с соответствующим отчетом о патологии для центрального тестирования экспрессии опухолевого PD-L1.

  • Если существует архивный опухолевой блок, то следует предоставить либо этот блок, либо как минимум 4 неокрашенных предметных стекла из блока. Опухолевая ткань должна быть хорошего качества на основе общего и жизнеспособного содержания опухоли, то есть не менее 50 жизнеспособных опухолевых клеток и неповрежденной архитектуры ткани. Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой и лаважные образцы неприемлемы. Если блок представляет собой ткань из биопсии толстой иглы, то блок должен содержать ткань как минимум из трех сердцевин, чтобы его было достаточно для оценки.
  • Пациенты, у которых нет существующих (заархивированных) образцов тканей, отвечающих требованиям приемлемости, могут пройти биопсию в период скрининга. Приемлемые образцы включают биопсию толстой иглы для глубокой опухолевой ткани (минимум три сердцевины) или эксцизионную биопсию или биопсию щипцами для эндобронхиальных или узловых поражений. Ткань следует зафиксировать в формалине, залить на месте и отправить в виде блока.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1):

  • ANC ≥ 1500 клеток/мкл
  • Число лейкоцитов > 2500/мкл
  • Количество лимфоцитов ≥ 300/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за следующим исключением:

• В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.

  • АСТ и АЛТ ≤ 3,0 x ВГН
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта:
• (140 - возраст) х (вес в кг) х (0,85 для женщин)/ 72 х (креатинин сыворотки в мг/дл)
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1 (см. Приложение 3)
• Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнерами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции (т. год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его применение в течение 90 дней после приема последней дозы атезолизумаба.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН • Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание
• Выпот больше минимального, экссудативный или цитологически положительный плевральный выпот
• Вовлеченные контралатеральные прикорневые узлы
• Потеря веса на 10% за последний месяц
• Известная мутация экзона 19 или 21 EGFR или реаранжировка ALK
• Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланоматозного рака кожи), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет; допустимы неинвазивные состояния, такие как рак молочной железы in situ, локализованный рак предстательной железы, рак in situ полости рта или шейки матки.
• предшествующая системная химиотерапия для исследования рака; обратите внимание, что предшествующая химиотерапия для другого рака допустима.
• Предварительная лучевая терапия в области исследования рака, что приведет к перекрытию полей лучевой терапии.
• Предыдущая тяжелая инфузионная реакция на моноклональное антитело
• Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:
• Значительная история неконтролируемого сердечного заболевания; то есть неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность и кардиомиопатия со сниженной фракцией выброса.
• Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент постановки на учет или в течение 2 недель цикла 1 день 1.
• Обострение хронической обструктивной болезни легких или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее проведение исследуемой терапии в течение 30 дней до регистрации
• Печеночная недостаточность, приводящая к клинической желтухе и/или нарушениям свертывания крови
• Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) на основе текущего определения CDC; Обратите внимание, что для включения в этот протокол требуется тестирование на ВИЧ из-за иммунологической основы индукционного лечения.
• Беременность, лактация или неспособность или нежелание использовать приемлемые с медицинской точки зрения формы контрацепции, если беременность представляет риск.
• Любая аллергическая реакция на паклитаксел или другие таксаны или на карбоплатин в анамнезе;
• Неконтролируемая невропатия 2 степени или выше независимо от причины.

• Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

  я. Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы ii. Травяная терапия > за 1 неделю до Цикла 1, День 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до Цикла 1, День 1)

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени
• Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
• Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Активное аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:
• Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
• Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизон 2,5%, гидрокортизона бутират 0,1%, флуоцинолон 0,01%, дезонид 0,05%, алкометазона дипропионат 0,05%).
• Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 6 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими препаратами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Активный туберкулез
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, 1-й день или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время в ходе исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфоцитарный лейкоз Rai Stage 0, рак предстательной железы по шкале Глисона). оценка ≤ 6 и простатспецифический антиген [PSA] ≤ 10 мг/мл и т. д.)

Критерии исключения, связанные с лекарствами:

• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, нацеленными на пути
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [ИФН]