Atezolizumab-immunterapi hos patienter med avanceret NSCLC

Inklusionskriterier:

• Nydiagnosticeret stadium IIIA/B NSCLC, PS 0-1
• Ingen aktiv autoimmun sygdom eller ukontrolleret infektion, normal knoglemarv, nyre-, leverfunktion, FEV1 > 1,2L, ingen signifikant underliggende hjerte- eller lungesygdom
• Patologisk dokumenteret diagnose af NSCLC
• Målbar Stage IIIA eller IIIB sygdom
• Væv tilgængeligt til PD-L1-testning og til korrelativ videnskabelig test

• Patienter skal betragtes som uoperable eller inoperable. Patienter med nodal recidiv efter operation for tidligt stadie af NSCLC er kvalificerede, hvis følgende kriterier er opfyldt:

  • Ingen forudgående kemoterapi eller stråling for denne lungekræft.
  • Forudgående operation med kurativ hensigt mindst 3 måneder før det nodale recidiv.

• Stadie III A eller B sygdom med minimum diagnostisk evaluering inden for 6 uger for at inkludere:

  • Anamnese/fysisk undersøgelse
  • Kontrastforstærket CT af brystet og den øvre del af maven
  • MR af hjernen med kontrast (eller CT med kontrast, hvis MR er medicinsk kontraindiceret)
  • PET/CT
• Hvis pleuralvæske er synlig på CT-scanning, skal der foretages thoracentese for at udelukke malignitet. Patienter med udstrømninger, der er for små til at tappes, er berettigede.
• Patienterne skal være mindst 4 uger fra en større operation og skal være fuldt restituerede
• Alder større end eller lig med 18 år.

• Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke eller mindst 4 ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til central test af tumor PD-L1-ekspression.

  • Hvis der findes en arkiveret tumorblok, skal enten blokken eller mindst 4 ufarvede objektglas fra blokken indsendes. Tumorvæv skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold, dvs. mindst 50 levedygtige tumorceller og intakt vævsarkitektur. Finnålsaspiration, børstning og skylleprøver er ikke acceptable. Hvis blokken er væv fra en kerne-nål biopsi, skal blokken indeholde væv fra mindst tre kerner for at være tilstrækkelig til evaluering.
  • Patienter, der ikke har eksisterende (arkiverede) vævsprøver, der opfylder berettigelseskravene, kan gennemgå en biopsi i screeningsperioden. Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier til dybt tumorvæv (minimum tre kerner) eller excisionsbiopsier eller pincetbiopsier til endobronchiale eller nodale læsioner. Vævet skal fikseres i formalin og indlejres på stedet og sendes som en blok.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling (cyklus 1, dag 1):

  • ANC ≥ 1500 celler/µL
  • WBC-tal > 2500/µL
  • Lymfocyttal ≥ 300/µL
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL
  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse:

• Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan inkluderes.

  • AST og ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på basis af Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering:
• (140 - alder) x (vægt i kg) x (0,85 hvis kvinde)/ 72 x (serumkreatinin i mg/dL)
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 (se bilag 3)
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at anvende højeffektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [< 1 % pr. år] når det anvendes konsekvent og korrekt) og fortsætte med at bruge det i 90 dage efter den sidste dosis af Atezolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN • Dette gælder kun for patienter, som ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom
• Større end minimale, ekssudative eller cytologisk positive pleurale effusioner
• Involveret kontralaterale hilar noder
• 10 % vægttab inden for den seneste måned
• Kendt EGFR exon 19 eller 21 mutation eller ALK omlejring
• Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år; ikke-invasive tilstande såsom carcinom in situ i brystet, lokaliseret prostatacancer, carcinom in situ i mundhulen eller livmoderhalsen er alle tilladte.
• Forudgående systemisk kemoterapi til undersøgelsen af ​​cancer; Bemærk, at forudgående kemoterapi for en anden cancer er tilladt.
• Forudgående strålebehandling til området af undersøgelsen cancer, der ville resultere i overlapning af strålebehandlingsfelter.
• Forudgående alvorlig infusionsreaktion på et monoklonalt antistof
• Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:
• Betydelig historie med ukontrolleret hjertesygdom; dvs. ukontrolleret hypertension, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ukontrolleret kongestiv hjerteinsufficiens og kardiomyopati med nedsat ejektionsfraktion.
• Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet eller inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1.
• Kronisk obstruktiv lungesygdom eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi inden for 30 dage før registrering
• Leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter
• Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) baseret på den nuværende CDC-definition; Bemærk, HIV-test er påkrævet for at komme ind i denne protokol på grund af det immunologiske grundlag for induktionsbehandling.
• Graviditet, amning eller manglende evne eller vilje til at bruge medicinsk acceptable former for prævention, hvis graviditet er en risiko.
• Enhver historie med allergisk reaktion over for paclitaxel eller andre taxaner eller over for carboplatin;
• Ukontrolleret neuropati grad 2 eller højere uanset årsag.

• Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt:

  jeg. Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler ii. Urtebehandling > 1 uge før cyklus 1, dag 1 (urtebehandling beregnet som kræftbehandling skal seponeres mindst 1 uge før cyklus 1, dag 1)

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom
• Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede.
• Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Anamnese med aktiv autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barré sc syndrom, multithyroid sygdom, multithyroid syndrom, vaskulitis eller glomerulonefritis
• Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:
• Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
• Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
• Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alcometasondipropionat 0,05 %)
• Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 6 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; højpotens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Aktiv tuberkulose
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
• Andre maligniteter end den undersøgte sygdom inden for 5 år før cyklus 1, dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller planocellulær hudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller under aktiv overvågning i henhold til standardbehandling (f.eks. kronisk lymfatisk leukæmi Rai Stage 0, prostatacancer med Gleason score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml osv.)

Medicinrelaterede udelukkelseskriterier:

• Forudgående behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway targeting midler
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN]