Immunoterapia con atezolizumab in pazienti con NSCLC avanzato

Criterio di inclusione:

• NSCLC in stadio IIIA/B di nuova diagnosi, PS 0-1
• Nessuna malattia autoimmune attiva o infezione incontrollata, midollo osseo normale, renale, funzionalità epatica, FEV1 > 1,2 L, nessuna significativa malattia cardiaca o polmonare sottostante
• Diagnosi patologicamente provata di NSCLC
• Malattia misurabile in stadio IIIA o IIIB
• Tessuto disponibile per test PD-L1 e per test scientifici correlativi

• I pazienti devono essere considerati non resecabili o inoperabili. I pazienti con recidiva linfonodale dopo intervento chirurgico per NSCLC in stadio iniziale sono eleggibili se sono soddisfatti i seguenti criteri:

  • Nessuna precedente chemioterapia o radioterapia per questo cancro ai polmoni.
  • - Precedente intervento chirurgico con intento curativo almeno 3 mesi prima della recidiva linfonodale.

• Malattia di stadio III A o B con valutazione diagnostica minima entro 6 settimane per includere:

  • Anamnesi/esame fisico
  • TC con mezzo di contrasto del torace e della parte superiore dell'addome
  • RM del cervello con mezzo di contrasto (o TC con mezzo di contrasto se la RM è controindicata dal punto di vista medico)
  • ANIMALE DOMESTICO/TAC
• Se il liquido pleurico è visibile alla TAC, è necessario eseguire la toracentesi per escludere la malignità. Sono ammissibili i pazienti con versamenti troppo piccoli per essere prelevati.
• I pazienti devono essere ad almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore e devono essere completamente guariti
• Età maggiore o uguale a 18 anni.

• Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina o almeno 4 vetrini non colorati, con un rapporto patologico associato, per il test centrale dell'espressione tumorale PD-L1.

  • Se esiste un blocco tumorale archiviato, è necessario inviare il blocco o almeno 4 vetrini non colorati del blocco. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale, ovvero almeno 50 cellule tumorali vitali e architettura tissutale intatta. L'aspirazione con ago sottile, la spazzolatura e i campioni di lavaggio non sono accettabili. Se il blocco è tessuto proveniente da una biopsia con ago centrale, allora il blocco deve contenere tessuto proveniente da almeno tre carote per essere sufficiente per la valutazione.
  • I pazienti che non dispongono di campioni di tessuto esistenti (archiviati) che soddisfano i requisiti di idoneità possono essere sottoposti a biopsia durante il periodo di screening. I campioni accettabili includono biopsie con ago centrale per tessuto tumorale profondo (minimo tre carote) o biopsie escissionali o con forcipe per lesioni endobronchiali o linfonodali. Il tessuto deve essere fissato in formalina e incorporato in loco e inviato come blocco.

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1):

  • ANC ≥ 1500 cellule/µL
  • Conta leucocitaria > 2500/µL
  • Conta dei linfociti ≥ 300/µL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL
  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione:

• Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.

  • AST e ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault:
• (140 - età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina)/ 72 x (creatinina sierica in mg/dL)
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (vedi Appendice 3)
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci (vale a dire, una che si traduca in un basso tasso di fallimento [< 1% per anno] se usato in modo coerente e corretto) e di continuare il suo uso per 90 giorni dopo l'ultima dose di Atezolizumab.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN • Si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva
• Versamenti pleurici superiori a minimi, essudativi o citologicamente positivi
• Nodi ilari controlaterali coinvolti
• Perdita di peso del 10% nell'ultimo mese
• Mutazione nota dell'esone 19 o 21 di EGFR o riarrangiamento di ALK
• Precedenti tumori maligni invasivi (tranne il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni; condizioni non invasive come il carcinoma in situ della mammella, il carcinoma prostatico localizzato, il carcinoma in situ del cavo orale o la cervice sono tutte consentite.
• Precedente chemioterapia sistemica per il cancro in studio; si noti che è consentita una precedente chemioterapia per un tumore diverso.
• - Precedente radioterapia nella regione del cancro in studio che comporterebbe una sovrapposizione dei campi di radioterapia.
• Precedente grave reazione all'infusione a un anticorpo monoclonale
• Co-morbidità attiva grave, definita come segue:
• Storia significativa di malattia cardiaca incontrollata; vale a dire, ipertensione incontrollata, angina instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia incontrollata e cardiomiopatia con ridotta frazione di eiezione.
• Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione o entro 2 settimane dal ciclo 1 giorno 1.
• Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio entro 30 giorni prima della registrazione
• Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione
• Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione CDC; nota, il test HIV è richiesto per l'ingresso in questo protocollo a causa della base immunologica per il trattamento di induzione.
• Gravidanza, allattamento o incapacità o riluttanza a utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico se la gravidanza è a rischio.
• Qualsiasi storia di reazione allergica al paclitaxel o ad altri taxani o al carboplatino;
• Neuropatia incontrollata di grado 2 o superiore indipendentemente dalla causa.

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

  io. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali ii. Terapia a base di erbe > 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria
• I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
• I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Storia di malattia autoimmune attiva, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite o glomerulonefrite
• Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.
• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:
• I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
• L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alcometasone dipropionato 0,05%)
• Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 6 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Tubercolosi attiva
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
• Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposto a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. punteggio ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] ≤ 10 mg/mL, ecc.)

Criteri di esclusione correlati ai farmaci:

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (incluso ma non limitato all'interferone [IFN]