Atetsolitsumabi-immunoterapia potilailla, joilla on edennyt NSCLC

Sisällyttämiskriteerit:

• Äskettäin diagnosoitu vaiheen IIIA/B NSCLC, PS 0-1
• Ei aktiivista autoimmuunisairautta tai hallitsematonta infektiota, normaali luuydin, munuaisten, maksan toiminta, FEV1 > 1,2L, ei merkittävää taustalla olevaa sydän- tai keuhkosairautta
• Patologisesti todistettu NSCLC-diagnoosi
• Mitattavissa oleva IIIA- tai IIIB-vaiheen sairaus
• Kudos saatavilla PD-L1-testausta ja korrelatiivista tieteellistä testausta varten

• Potilaiden on katsottava olevan leikkauskelvottomia tai leikkauskelvottomia. Potilaat, joilla on solmukudoksen uusiutuminen varhaisen vaiheen NSCLC-leikkauksen jälkeen, ovat kelpoisia, jos seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Ei aikaisempaa kemoterapiaa tai säteilyä tälle keuhkosyövälle.
  • Aiempi parantava leikkaus vähintään 3 kuukautta ennen solmun uusiutumista.

• Vaiheen III A tai B sairaus, jonka diagnostinen arviointi on vähintään 6 viikon sisällä sisältäen:

  • Historia/fyysinen tarkastus
  • Rintakehän ja ylävatsan kontrastitehostettu TT
  • Aivojen MRI varjoaineella (tai CT kontrastilla, jos MRI on lääketieteellisesti vasta-aiheinen)
  • PET/CT
• Jos keuhkopussin nestettä on näkyvissä TT-skannauksessa, on otettava rintakehä pahanlaatuisuuden poissulkemiseksi. Potilaat, joiden effuusio on liian pieni napautettaviksi, ovat kelvollisia.
• Potilaiden on oltava vähintään 4 viikon kuluttua suuresta leikkauksesta, ja heidän on oltava täysin toipuneet
• Ikä on vähintään 18 vuotta.

• Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainnäytteitä parafiinilohkoissa tai vähintään neljässä värjäytymättömässä objektilasissa ja niihin liittyvä patologiaraportti kasvaimen PD-L1-ilmentymisen keskustestaukseen.

  • Jos arkistoitu kasvainlohko on olemassa, joko blokki tai vähintään 4 värjäämätöntä objektilasia tulee lähettää. Kasvainkudoksen tulee olla hyvälaatuista kokonais- ja elinkelpoisen kasvainpitoisuuden perusteella, eli vähintään 50 elinkelpoista kasvainsolua ja ehjää kudosarkkitehtuuria. Hienojakoisen neulan aspiraatio-, harjaus- ja huuhtelunäytteet eivät ole hyväksyttäviä. Jos lohko on kudosta ydin-neulabiopsiasta, lohkon tulee sisältää kudosta vähintään kolmesta ytimestä, jotta se olisi riittävä arviointiin.
  • Potilaille, joilla ei ole olemassa olevia (arkistoituja) kudosnäytteitä, jotka täyttävät kelpoisuusvaatimukset, voidaan tehdä biopsia seulontajakson aikana. Hyväksyttäviä näytteitä ovat ytimen neulabiopsiat syvästä kasvainkudoksesta (vähintään kolme ydintä) tai leikkaus- tai pihdibiopsiat endobronkiaalisten tai solmuvaurioiden varalta. Kudos tulee kiinnittää formaliiniin ja upottaa paikalleen ja lähettää lohkona.

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1):

  • ANC ≥ 1500 solua/µL
  • Valkosolujen määrä > 2500/µl
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 300/µL
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) seuraavalla poikkeuksella:

• Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.

  • AST ja ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioinnin perusteella:
• (140 - ikä) x (paino kg) x (0,85, jos nainen) / 72 x (seerumin kreatiniini mg/dl)
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan (katso liite 3)
• Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille ja miespotilaille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on sovittava (potilaan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaiden ehkäisymuotojen (eli sellaisen, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin [< 1 % per) vuosi], kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja jatkamaan sen käyttöä 90 päivän ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0 tai 1
• INR ja aPTT ≤ 1,5 x ULN • Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia (kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia), tulee olla vakaalla annoksella.

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen autoimmuunisairaus
• Enemmän kuin minimaaliset, eksudatiiviset tai sytologisesti positiiviset pleuraeffuusiot
• Mukana kontralateraaliset hilar-solmut
• 10 % painonpudotus viimeisen kuukauden aikana
• Tunnettu EGFR-eksonin 19 tai 21 mutaatio tai ALK-uudelleenjärjestely
• Aiempi invasiivinen pahanlaatuinen syöpä (paitsi ei-melanomatoottinen ihosyöpä), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuoden ajan; ei-invasiiviset sairaudet, kuten rintasyöpä in situ, paikallinen eturauhassyöpä, suuontelon karsinooma in situ tai kohdunkaula, ovat kaikki sallittuja.
• Aikaisempi systeeminen kemoterapia tutkimussyöpään; Huomaa, että eri syövän aiempi kemoterapia on sallittua.
• Aikaisempi sädehoito tutkimussyövän alueelle, joka johtaisi sädehoitokenttien päällekkäisyyteen.
• Aiempi vakava infuusioreaktio monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Vaikea, aktiivinen samanaikainen sairaus, joka määritellään seuraavasti:
• Merkittävä hallitsematon sydänsairaus; eli hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon sydämen vajaatoiminta ja kardiomyopatia, jossa ejektiofraktio on vähentynyt.
• Akuutti bakteeri- tai sieni-infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia rekisteröinnin yhteydessä tai 2 viikon sisällä kierrosta 1 päivä 1.
• Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden paheneminen tai muu hengitystiesairaus, joka vaatii sairaalahoitoa tai estää tutkimushoidon 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Maksan vajaatoiminta, joka johtaa kliiniseen keltaisuuteen ja/tai hyytymishäiriöihin
• hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) nykyisen CDC-määritelmän perusteella; Huomaa, että HIV-testaus vaaditaan tähän protokollaan liittymiseksi induktiohoidon immunologisen perustan vuoksi.
• Raskaus, imetys tai kyvyttömyys tai haluttomuus käyttää lääketieteellisesti hyväksyttäviä ehkäisymuotoja, jos raskaus on riski.
• Mikä tahansa allerginen reaktio paklitakselille tai muille taksaaneille tai karboplatiinille;
• Hallitsematon neuropatia aste 2 tai korkeampi syystä riippumatta.

• mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito, kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; seuraavat ovat kuitenkin sallittuja:

  i. Hormonikorvaushoito tai suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ii. Yrttihoito > 1 viikko ennen sykliä 1, päivää 1 (syöpälääkehoitoon tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1)

• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus
• Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B ydinantigeenille] -vasta-ainetesti, ovat kelvollisia.
• Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Aiemmin aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, autoimmuunikilpirauhassairaus vaskuliitti tai glomerulonefriitti
• Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia.
• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia.
• Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:
• Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, fluosinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, alkometasonidipropionaatti 0,05 %)
• Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 6 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoituva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estävät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai oletetaan, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana
• Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai milloin tahansa tutkimuksen aikana.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden aikana ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai joka on aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaisesti (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0, eturauhassyöpä Gleasonin kanssa pistemäärä ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] ≤ 10 mg/ml jne.)

Lääkkeisiin liittyvät poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistuvilla aineilla
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta interferoni [IFN]