Atezolizumab-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Neu diagnostiziertes NSCLC im Stadium IIIA/B, PS 0-1
• Keine aktive Autoimmunerkrankung oder unkontrollierte Infektion, normale Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion, FEV1 > 1,2 l, keine signifikante zugrunde liegende Herz- oder Lungenerkrankung
• Pathologisch gesicherte Diagnose von NSCLC
• Messbare Erkrankung im Stadium IIIA oder IIIB
• Gewebe für PD-L1-Tests und korrelative wissenschaftliche Tests verfügbar

• Patienten müssen als inoperabel oder inoperabel gelten. Patienten mit Knotenrezidiven nach einer Operation wegen NSCLC im Frühstadium sind teilnahmeberechtigt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Keine vorherige Chemotherapie oder Bestrahlung für diesen Lungenkrebs.
  • Vorherige Operation mit kurativer Absicht mindestens 3 Monate vor dem Lymphknotenrezidiv.

• Erkrankung im Stadium III A oder B mit mindestens einer diagnostischen Bewertung innerhalb von 6 Wochen, einschließlich:

  • Anamnese/körperliche Untersuchung
  • Kontrastmittelverstärkte CT des Brustkorbs und des Oberbauchs
  • MRT des Gehirns mit Kontrastmittel (oder CT mit Kontrastmittel, wenn eine MRT medizinisch kontraindiziert ist)
  • PET/CT
• Wenn Pleuraflüssigkeit im CT-Scan sichtbar ist, sollte eine Thorakozentese durchgeführt werden, um eine Malignität auszuschließen. Anspruchsberechtigt sind Patienten mit Ergüssen, die zu klein für die Entnahme sind.
• Der Patient muss mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation entfernt sein und sich vollständig erholt haben
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.

• Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken oder mindestens 4 ungefärbten Objektträgern mit zugehörigem Pathologiebericht zur zentralen Prüfung der Tumor-PD-L1-Expression.

  • Wenn ein archivierter Tumorblock vorhanden ist, sollten entweder der Block oder mindestens 4 ungefärbte Objektträger aus dem Block eingereicht werden. Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein, d. h. mindestens 50 lebensfähige Tumorzellen und eine intakte Gewebearchitektur. Feinnadelaspiration, Bürsten und Spülproben sind nicht akzeptabel. Wenn es sich bei dem Block um Gewebe aus einer Kernnadelbiopsie handelt, sollte der Block Gewebe aus mindestens drei Kernen enthalten, um für die Auswertung ausreichend zu sein.
  • Patienten, die nicht über vorhandene (archivierte) Gewebeproben verfügen, die den Zulassungsvoraussetzungen entsprechen, können sich während des Screening-Zeitraums einer Biopsie unterziehen. Zu den akzeptablen Proben gehören Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens drei Kerne) oder Exzisions- oder Pinzettenbiopsien für endobronchiale oder Knotenläsionen. Das Gewebe sollte in Formalin fixiert und vor Ort eingebettet und als Block verschickt werden.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) ermittelt wurden:

  • ANC ≥ 1500 Zellen/µL
  • WBC-Zahlen > 2500/µL
  • Lymphozytenzahl ≥ 300/µL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit der folgenden Ausnahme:

• Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN können aufgenommen werden.

  • AST und ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min auf der Grundlage der Cockcroft-Gault-Schätzung der glomerulären Filtrationsrate:
• (140 – Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen)/ 72 x (Serumkreatinin in mg/dl)
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (siehe Anhang 3)
• Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter ist die Zustimmung (von Patient und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Formen der Empfängnisverhütung erforderlich (d. h. eine, die zu einer niedrigen Versagensrate führt [< 1 % pro Jahr). Jahr] bei konsequenter und korrekter Anwendung) und die Anwendung 90 Tage nach der letzten Dosis von Atezolizumab fortzusetzen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN • Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung
• Mehr als minimale, exsudative oder zytologisch positive Pleuraergüsse
• Beteiligte kontralaterale Hilusknoten
• 10 % Gewichtsverlust innerhalb des letzten Monats
• Bekannte EGFR-Exon-19- oder 21-Mutation oder ALK-Umlagerung
• Vorherige invasive Malignität (außer nicht-melanomatöser Hautkrebs), es sei denn, sie ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei; Nicht-invasive Erkrankungen wie Carcinoma in situ der Brust, lokalisierter Prostatakrebs, Carcinoma in situ der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses sind alle zulässig.
• Vorherige systemische Chemotherapie für den Studienkrebs; Beachten Sie, dass eine vorherige Chemotherapie für eine andere Krebserkrankung zulässig ist.
• Vorherige Strahlentherapie in der Region des Studienkrebses, die zu einer Überschneidung der Strahlentherapiebereiche führen würde.
• Vorherige schwere Infusionsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:
• Signifikante Vorgeschichte unkontrollierter Herzerkrankungen; d. h. unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie mit verminderter Ejektionsfraktion.
• Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung oder innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 eine intravenöse Antibiotikagabe erfordert.
• Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Studientherapie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung ausschließt
• Leberinsuffizienz, die zu klinischem Ikterus und/oder Gerinnungsstörungen führt
• Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen CDC-Definition; Beachten Sie, dass aufgrund der immunologischen Grundlage für die Induktionsbehandlung ein HIV-Test für die Aufnahme in dieses Protokoll erforderlich ist.
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn eine Schwangerschaft gefährdet ist.
• Jegliche allergische Reaktion auf Paclitaxel oder andere Taxane oder auf Carboplatin in der Vorgeschichte;
• Unkontrollierte Neuropathie Grad 2 oder höher, unabhängig von der Ursache.

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch zulässig:

  ich. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva ii. Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgebrochen werden)

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und angeborene Lebererkrankung
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Infektion (definiert als ein negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und ein positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]).
• Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Vaskulitis oder Glomerulonephritis
• Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten geeignet sein.
• Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus und einer stabilen Insulintherapie können in Frage kommen.
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:
• Patienten mit Psoriasis müssen sich einer augenärztlichen Grunduntersuchung unterziehen, um Augenmanifestationen auszuschließen
• Der Ausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (KOF) bedecken.
• Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alcometasondipropionat 0,05 %).
• Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 6 Monate (kein Bedarf an Psoralen plus UV-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksamen oder oralen Steroiden)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter Pneumonie), organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierender Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen kann
• Aktive Tuberkulose
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) erfolgen. Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen abgeschwächten Lebendimpfstoff gegen Influenza (z. B. FluMist®) erhalten.
• Andere bösartige Erkrankungen als die untersuchte Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, des Basalkarzinoms oder des Basalkarzinoms). Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs, der chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird, oder duktales Karzinom in situ, das chirurgisch mit heilender Absicht behandelt wird) oder die sich einer aktiven Überwachung gemäß der Standardbehandlung unterziehen (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason). Score ≤ 6 und Prostata-spezifisches Antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.)

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Medikamenten:

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Signalweg-Targeting-Wirkstoffen
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]