Inmunoterapia con atezolizumab en pacientes con NSCLC avanzado

Criterios de inclusión:

• NSCLC en estadio IIIA/B recién diagnosticado, PS 0-1
• Sin enfermedad autoinmune activa o infección no controlada, médula ósea, función renal y hepática normales, FEV1 > 1.2L, sin enfermedad cardíaca o pulmonar subyacente significativa
• Diagnóstico patológicamente probado de NSCLC
• Enfermedad medible en estadio IIIA o IIIB
• Tejido disponible para pruebas de PD-L1 y para pruebas científicas correlativas

• Los pacientes deben ser considerados irresecables o inoperables. Los pacientes con recurrencia ganglionar después de la cirugía por NSCLC en etapa temprana son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

  • Sin quimioterapia o radiación previa para este cáncer de pulmón.
  • Cirugía previa con intención curativa al menos 3 meses antes de la recurrencia ganglionar.

• Enfermedad en estadio III A o B con evaluación diagnóstica mínima dentro de las 6 semanas para incluir:

  • Historia/examen físico
  • TAC de tórax y abdomen superior con contraste
  • Resonancia magnética del cerebro con contraste (o tomografía computarizada con contraste si la resonancia magnética está médicamente contraindicada)
  • TEP/TC
• Si se observa líquido pleural en la tomografía computarizada, se debe realizar una toracocentesis para descartar malignidad. Los pacientes con efusiones que son demasiado pequeñas para tocar son elegibles.
• Los pacientes deben tener al menos 4 semanas de una cirugía mayor y deben estar completamente recuperados
• Edad mayor o igual a 18 años.

• Especímenes tumorales fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) representativos en bloques de parafina o al menos 4 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para la prueba central de la expresión de PD-L1 en el tumor.

  • Si existe un bloque tumoral archivado, debe enviarse el bloque o al menos 4 portaobjetos sin teñir del bloque. El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable, es decir, al menos 50 células tumorales viables y arquitectura tisular intacta. Las muestras de aspiración con aguja fina, cepillado y lavado no son aceptables. Si el bloque es tejido de una biopsia con aguja gruesa, entonces el bloque debe contener tejido de al menos tres núcleos para que sea suficiente para la evaluación.
  • Los pacientes que no tengan especímenes de tejido existentes (archivados) que cumplan con los requisitos de elegibilidad pueden someterse a una biopsia durante el período de selección. Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo (mínimo de tres núcleos) o biopsias por escisión o fórceps para lesiones endobronquiales o ganglionares. El tejido debe fijarse en formalina e incrustarse en el sitio y enviarse como un bloque.

• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1):

  • RAN ≥ 1500 células/µL
  • Recuentos de glóbulos blancos > 2500/µL
  • Recuento de linfocitos ≥ 300/µL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) con la siguiente excepción:

• Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.

  • AST y ALT ≤ 3,0 x LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:
• (140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/ 72 x (creatinina sérica en mg/dL)
• Enfermedad medible según RECIST v1.1 (ver Apéndice 3)
• Para las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar formas anticonceptivas altamente efectivas (es decir, una que resulte en una tasa de falla baja [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante 90 días después de la última dosis de Atezolizumab.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• INR y aPTT ≤ 1,5 x ULN • Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o warfarina) deben recibir una dosis estable.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa
• Derrames pleurales mayores que mínimos, exudativos o citológicamente positivos
• Ganglios hiliares contralaterales comprometidos
• 10% de pérdida de peso en el último mes
• Mutación conocida del exón 19 o 21 de EGFR o reordenamiento de ALK
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años; Son permisibles condiciones no invasivas tales como carcinoma in situ de mama, cáncer de próstata localizado, carcinoma in situ de la cavidad oral o cuello uterino.
• Quimioterapia sistémica previa para el cáncer del estudio; tenga en cuenta que se permite la quimioterapia previa para un cáncer diferente.
• Radioterapia previa a la región del cáncer de estudio que daría lugar a la superposición de los campos de radioterapia.
• Reacción previa grave a la infusión de un anticuerpo monoclonal
• Comorbilidad grave y activa, definida de la siguiente manera:
• Antecedentes significativos de enfermedad cardíaca no controlada; es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada y miocardiopatía con fracción de eyección disminuida.
• Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento del registro o dentro de las 2 semanas del ciclo 1, día 1.
• Exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio dentro de los 30 días anteriores al registro
• Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación
• Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) basado en la definición actual de los CDC; tenga en cuenta que se requiere la prueba del VIH para ingresar a este protocolo debido a la base inmunológica para el tratamiento de inducción.
• Embarazo, lactancia o incapacidad o falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables si el embarazo es un riesgo.
• Cualquier historial de reacción alérgica al paclitaxel u otros taxanos, o al carboplatino;
• Neuropatía no controlada de grado 2 o mayor, independientemente de la causa.

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

  i. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales ii. Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria
• Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
• Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes de enfermedad autoinmune activa, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:
• Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
• La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
• La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alcometasona al 0,05 %).
• Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 6 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento.
• Tuberculosis activa
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. puntuación ≤ 6 y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos:

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]