Atezolizumab immunterápia előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált IIIA/B stádiumú NSCLC, PS 0-1
• Nincs aktív autoimmun betegség vagy kontrollálatlan fertőzés, normál csontvelő, vese-, májfunkció, FEV1 > 1,2L, nincs jelentős szív- vagy tüdőbetegség.
• Patológiailag igazolt NSCLC diagnózis
• Mérhető IIIA vagy IIIB stádiumú betegség
• PD-L1 teszteléshez és korrelatív tudományos teszteléshez elérhető szövet

• A betegeket nem reszekálhatónak vagy inoperálhatatlannak kell tekinteni. A korai stádiumú NSCLC műtét után csomópont kiújulásban szenvedő betegek jogosultak, ha teljesülnek a következő kritériumok:

  • Nincs előzetes kemoterápia vagy sugárkezelés erre a tüdőrákra.
  • Korábbi gyógyító szándékú műtét legalább 3 hónappal a csomó kiújulása előtt.

• A III A vagy B stádiumú betegség minimális diagnosztikai értékeléssel 6 héten belül, beleértve:

  • Előzmény/fizikai vizsgálat
  • A mellkas és a felső has kontrasztanyagos CT-je
  • Az agy MRI kontraszttal (vagy CT kontraszttal, ha az MRI orvosilag ellenjavallt)
  • PET/CT
• Ha a CT-vizsgálat során pleurális folyadék látható, mellkasi vizsgálatot kell végezni a rosszindulatú daganat kizárása érdekében. Azok a betegek is jogosultak, akiknél a folyadékgyülem túl kicsi ahhoz, hogy megérintsék.
• A betegeknek legalább 4 héttel a nagyobb műtét után kell lenniük, és teljesen felépülniük kell
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor.

• Reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffin blokkban vagy legalább 4 festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel, a tumor PD-L1 expressziójának központi tesztelésére.

  • Ha létezik archivált tumorblokk, akkor vagy a blokkot, vagy legalább 4 festetlen tárgylemezt kell benyújtani a blokkból. A daganatszövetnek jó minőségűnek kell lennie a teljes és életképes daganattartalom alapján, azaz legalább 50 életképes daganatsejt és az érintetlen szövetszerkezet alapján. A finom tűvel történő leszívás, a fogmosás és az öblítés nem elfogadható. Ha a blokk egy mag-tű biopsziából származó szövet, akkor a blokknak legalább három magból származó szövetet kell tartalmaznia ahhoz, hogy elegendő legyen az értékeléshez.
  • Azok a betegek, akik nem rendelkeznek a jogosultsági követelményeknek megfelelő meglévő (archivált) szövetmintákkal, a szűrési időszak alatt biopsziát vethetnek alá. Az elfogadható minták közé tartozik a mélytumorszövet (legalább három mag) magtű-biopsziája, vagy az endobronchiális vagy csomóponti elváltozások kimetszése vagy csipesz biopsziája. A szövetet formalinban kell rögzíteni, a helyszínen beágyazni, és blokkként kell elküldeni.

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg (1. ciklus, 1. nap):

  • ANC ≥ 1500 sejt/µL
  • A fehérvérsejtszám > 2500/µl
  • Limfocitaszám ≥ 300/µL
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), a következő kivétellel:

• Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa, besorolhatók.

  • AST és ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján:
• (140 - életkor) x (súly kg-ban) x (0,85, ha nő) / 72 x (szérum kreatinin mg/dl-ben)
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint (lásd a 3. függeléket)
• Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a páciens és/vagy partnere által) bele kell állapodni a fogamzásgátlás rendkívül hatékony formá(k) használatába (azaz olyan, amely alacsony sikertelenségi arányt eredményez [< 1% per év], ha következetesen és helyesen alkalmazzák), és az Atezolizumab utolsó adagja után 90 napig folytatni kell a használatát.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN • Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparinban vagy warfarinban) részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun betegség
• Minimálisnál nagyobb, exudatív vagy citológiailag pozitív pleurális folyadékgyülem
• Az ellenoldali hilar csomópontok érintettek
• 10%-os fogyás az elmúlt hónapban
• Ismert EGFR 19. vagy 21. exon mutáció vagy ALK átrendeződés
• Korábbi invazív rosszindulatú daganat (kivéve a nem melanomás bőrrákot), kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes; nem invazív állapotok, mint például az in situ emlőrák, a lokalizált prosztatarák, a szájüreg vagy a méhnyak in situ karcinóma, mind megengedettek.
• Korábbi szisztémás kemoterápia a vizsgált rák esetében; vegye figyelembe, hogy egy másik rák korábbi kemoterápiája megengedett.
• Előzetes sugárterápia a vizsgált rák régiójában, amely a sugárterápiás területek átfedését eredményezné.
• Korábbi súlyos infúziós reakció monoklonális antitesttel szemben
• Súlyos, aktív társbetegség, a következőképpen definiálva:
• Jelentős kontrollálatlan szívbetegség anamnézisében; azaz kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina, szívizominfarktus az elmúlt 6 hónapban, kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség és kardiomiopátia csökkent ejekciós frakcióval.
• Intravénás antibiotikumot igénylő akut bakteriális vagy gombás fertőzés a regisztrációkor vagy a ciklust követő 2 héten belül 1 nap 1.
• Krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációja vagy más légúti betegség, amely kórházi kezelést igényel, vagy a vizsgálati terápiát kizárja a regisztrációt megelőző 30 napon belül
• Klinikai sárgaságot és/vagy véralvadási zavarokat okozó májelégtelenség
• Szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) a CDC jelenlegi definíciója alapján; vegye figyelembe, hogy az indukciós kezelés immunológiai alapja miatt HIV-teszt szükséges a protokollba való belépéshez.
• Terhesség, szoptatás, illetve a fogamzásgátlás orvosilag elfogadható formáinak alkalmazására való képtelenség vagy nem hajlandóság, ha a terhesség kockázatot jelent.
• Bármilyen anamnézisben szereplő allergiás reakció paklitaxellel vagy más taxánokkal vagy karboplatinnal szemben;
• Kontrollálatlan neuropátia 2-es vagy magasabb fokozatú, az októl függetlenül.

• bármely jóváhagyott rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát vagy sugárterápiát, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül; a következők azonban megengedettek:

  én. Hormonpótló kezelés vagy orális fogamzásgátlók ii. Gyógynövényterápia > 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt (a rákellenes terápiának szánt gyógynövényes terápiát legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napját megelőzően meg kell szakítani)

• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség
• Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest tesztje) jogosultak.
• A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat
• Aktív autoimmun betegség anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjögren-szindrómát, Bell-bénulást, Guillain-Barré-szindrómát, sclerosis multiplexet, autoimmun pajzsmirigy-betegséget vasculitis vagy glomerulonephritis
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigy-pótló hormont szedtek, jogosultak lehetnek.
• Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek.
• Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:
• A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
• A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alkometazon-dipropionát 0,05%)
• Az elmúlt 6 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Aktív tuberkulózis
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. napon, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb műtéti beavatkozás szükséges
• Élő, legyengített vakcina beadása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
• Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon vagy a vizsgálat során.
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és várható gyógyító eredménnyel (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. krónikus limfocitás leukémia Rai 0. stádium, prosztatarák Gleasonnal pontszám ≤ 6, és prosztata-specifikus antigén [PSA] ≤ 10 mg/ml stb.)

Gyógyszerekkel kapcsolatos kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonalat célzó szerekkel
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont [IFN]