Imunoterapia com atezolizumabe em pacientes com NSCLC avançado

Critério de inclusão:

• Recém-diagnosticado estágio IIIA/B NSCLC, PS 0-1
• Sem doença autoimune ativa ou infecção descontrolada, medula óssea normal, função renal, hepática, VEF1 > 1,2L, sem doença cardíaca ou pulmonar subjacente significativa
• Diagnóstico patologicamente comprovado de NSCLC
• Doença mensurável em estágio IIIA ou IIIB
• Tecido disponível para testes PD-L1 e para testes científicos correlativos

• Os pacientes devem ser considerados irressecáveis ​​ou inoperáveis. Pacientes com recorrência nodal após cirurgia para NSCLC em estágio inicial são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos:

  • Sem quimioterapia ou radiação prévia para este câncer de pulmão.
  • Cirurgia prévia com intenção curativa pelo menos 3 meses antes da recorrência nodal.

• Doença estágio III A ou B com avaliação diagnóstica mínima dentro de 6 semanas para incluir:

  • Histórico/exame físico
  • TC contrastada de tórax e abdome superior
  • RM do cérebro com contraste (ou TC com contraste se a RM for clinicamente contraindicada)
  • PET/TC
• Se o líquido pleural for visível na tomografia computadorizada, deve-se obter toracocentese para excluir malignidade. Pacientes com derrames muito pequenos para punção são elegíveis.
• Os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de cirurgia de grande porte e devem estar totalmente recuperados
• Idade maior ou igual a 18 anos.

• Espécimes de tumor representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina ou pelo menos 4 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para teste central da expressão de PD-L1 do tumor.

  • Se existir um bloco de tumor arquivado, então o bloco ou pelo menos 4 lâminas não coradas do bloco devem ser enviadas. O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável, ou seja, pelo menos 50 células tumorais viáveis ​​e arquitetura de tecido intacta. Aspiração com agulha fina, escovação e amostras de lavagem não são aceitáveis. Se o bloco for tecido de uma biópsia com agulha grossa, então o bloco deve conter tecido de pelo menos três núcleos para ser suficiente para avaliação.
  • Os pacientes que não possuem amostras de tecido existentes (arquivadas) que atendam aos requisitos de elegibilidade podem ser submetidos a uma biópsia durante o período de triagem. As amostras aceitáveis ​​incluem biópsias com agulha grossa para tecido tumoral profundo (mínimo de três núcleos) ou excisional ou biópsias com fórceps para lesões endobrônquicas ou nodais. O tecido deve ser fixado em formol e embutido no local e enviado em bloco.

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1):

  • ANC ≥ 1500 células/µL
  • Contagens de WBC > 2500/µL
  • Contagem de linfócitos ≥ 300/µL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) com a seguinte exceção:

• Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.

  • AST e ALT ≤ 3,0 x LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:
• (140 - idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher)/ 72 x (creatinina sérica em mg/dL)
• Doença mensurável por RECIST v1.1 (consulte o Apêndice 3)
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma taxa de falha baixa [< 1% por ano] quando usado de forma consistente e correta) e continuar seu uso por 90 dias após a última dose de Atezolizumabe.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN • Aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa
• Derrame pleural maior do que mínimo, exsudativo ou citologicamente positivo
• Nódulos hilares contralaterais envolvidos
• 10% de perda de peso no último mês
• Mutação conhecida do exon 19 ou 21 do EGFR ou rearranjo ALK
• Malignidade invasiva anterior (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos; condições não invasivas, como carcinoma in situ da mama, câncer de próstata localizado, carcinoma in situ da cavidade oral ou colo do útero são todas permitidas.
• Quimioterapia sistêmica prévia para o câncer em estudo; observe que a quimioterapia prévia para um câncer diferente é permitida.
• Radioterapia prévia na região do câncer do estudo que resultaria na sobreposição de campos de radioterapia.
• Reação de infusão grave prévia a um anticorpo monoclonal
• Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:
• História significativa de doença cardíaca não controlada; ou seja, hipertensão não controlada, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva não controlada e cardiomiopatia com fração de ejeção diminuída.
• Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro ou dentro de 2 semanas do ciclo 1 dia 1.
• Exacerbação da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ou outra doença respiratória que requeira hospitalização ou impeça a terapia do estudo dentro de 30 dias antes do registro
• Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação
• Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) com base na definição atual do CDC; observe que o teste de HIV é necessário para entrar neste protocolo devido à base imunológica do tratamento de indução.
• Gravidez, lactação ou incapacidade ou falta de vontade de usar formas medicamente aceitáveis ​​de contracepção se a gravidez for um risco.
• Qualquer história de reação alérgica ao paclitaxel ou outros taxanos, ou à carboplatina;
• Neuropatia descontrolada grau 2 ou superior, independentemente da causa.

• Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

  eu. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais ii. Terapia à base de ervas > 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária
• Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
• Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• História de doença autoimune ativa, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis.
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:
• Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
• A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alcometasona 0,05%)
• Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 6 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• tuberculose ativa
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou em qualquer momento durante o estudo.
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Stage 0, câncer de próstata com Gleason pontuação ≤ 6 e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.)

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]