Atezolizumab immunterapi hos patienter med avancerad NSCLC

Inklusionskriterier:

• Nydiagnostiserat stadium IIIA/B NSCLC, PS 0-1
• Ingen aktiv autoimmun sjukdom eller okontrollerad infektion, normal benmärg, njur-, leverfunktion, FEV1 > 1,2L, ingen signifikant underliggande hjärt- eller lungsjukdom
• Patologiskt bevisad diagnos av NSCLC
• Mätbar sjukdom i stadium IIIA eller IIIB
• Vävnad tillgänglig för PD-L1-testning och för korrelativa vetenskapliga tester

• Patienter måste anses vara opererbara eller inoperabla. Patienter med nodal recidiv efter operation för tidigt stadium av NSCLC är berättigade om följande kriterier är uppfyllda:

  • Ingen tidigare kemoterapi eller strålning för denna lungcancer.
  • Föregående operation med kurativ avsikt minst 3 månader före nodalrecidiv.

• Steg III A- eller B-sjukdom med minsta diagnostisk utvärdering inom 6 veckor för att inkludera:

  • Historik/fysisk undersökning
  • Kontrastförstärkt CT av bröstet och övre delen av buken
  • MR av hjärnan med kontrast (eller CT med kontrast om MR är medicinskt kontraindicerat)
  • PET/CT
• Om pleuralvätska är synlig på CT-skanning bör thoracentes göras för att utesluta malignitet. Patienter med utgjutningar som är för små för att tappa är berättigade.
• Patienterna måste vara minst 4 veckor efter en större operation och måste vara helt återställda
• Ålder högre än eller lika med 18 år.

• Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock eller minst 4 ofärgade objektglas, med en tillhörande patologirapport, för central testning av tumör-PD-L1-uttryck.

  • Om det finns ett arkiverat tumörblock, ska antingen blocket eller minst 4 ofärgade objektglas från blocket skickas in. Tumörvävnad bör vara av god kvalitet baserat på totalt och livsdugligt tumörinnehåll, det vill säga minst 50 livsdugliga tumörceller och intakt vävnadsarkitektur. Finnålsaspiration, borstning och sköljprov är inte acceptabla. Om blocket är vävnad från en kärnnålsbiopsi, bör blocket innehålla vävnad från minst tre kärnor för att vara tillräckligt för utvärdering.
  • Patienter som inte har befintliga (arkiverade) vävnadsprover som uppfyller behörighetskraven kan genomgå en biopsi under screeningsperioden. Acceptabla prover inkluderar kärnnålsbiopsier för djup tumörvävnad (minst tre kärnor) eller excisional, eller pincettbiopsier för endobronkiala eller nodala lesioner. Vävnaden ska fixeras i formalin och bäddas in på plats och skickas som ett block.

• Adekvat hematologisk funktion och slutorganfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1):

  • ANC ≥ 1500 celler/µL
  • Antal vita blodkroppar > 2500/µL
  • Antal lymfocyter ≥ 300/µL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) med följande undantag:

• Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderas.

  • AST och ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min på basis av uppskattningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet:
• (140 - ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona)/ 72 x (serumkreatinin i mg/dL)
• Mätbar sjukdom per RECIST v1.1 (se bilaga 3)
• För kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) om att använda högeffektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [< 1 % per år] när den används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda den i 90 dagar efter den sista dosen av Atezolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• INR och aPTT ≤ 1,5 x ULN • Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulation (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) bör ha en stabil dos.

Exklusions kriterier:

• Aktiv autoimmun sjukdom
• Större än minimala, exsudativa eller cytologiskt positiva pleurautgjutningar
• Inblandade kontralaterala hilar noder
• 10% viktminskning under den senaste månaden
• Känd EGFR exon 19 eller 21 mutation eller ALK omarrangemang
• Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer) om inte sjukdomsfri i minst 3 år; icke-invasiva tillstånd såsom cancer in situ i bröstet, lokaliserad prostatacancer, karcinom in situ i munhålan eller livmoderhalsen är alla tillåtna.
• Tidigare systemisk kemoterapi för studien cancer; Observera att tidigare kemoterapi för en annan cancer är tillåten.
• Föregående strålbehandling till regionen av studien cancer som skulle resultera i överlappning av strålterapifält.
• Tidigare allvarlig infusionsreaktion på en monoklonal antikropp
• Allvarlig, aktiv samsjuklighet, definierad enligt följande:
• Signifikant historia av okontrollerad hjärtsjukdom; d.v.s. okontrollerad hypertoni, instabil angina, hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, okontrollerad kronisk hjärtsvikt och kardiomyopati med minskad ejektionsfraktion.
• Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika vid registreringstillfället eller inom 2 veckor efter cykel 1 dag 1.
• Kronisk obstruktiv lungsjukdom exacerbation eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse eller utesluter studieterapi inom 30 dagar före registrering
• Leverinsufficiens som resulterar i klinisk gulsot och/eller koagulationsdefekter
• Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) baserat på nuvarande CDC-definition; notera, HIV-testning krävs för inträde i detta protokoll på grund av den immunologiska grunden för induktionsbehandling.
• Graviditet, amning eller oförmåga eller ovilja att använda medicinskt acceptabla former av preventivmedel om graviditet är en risk.
• Någon anamnes på allergisk reaktion mot paklitaxel eller andra taxaner, eller mot karboplatin;
• Okontrollerad neuropati grad 2 eller högre oavsett orsak.

• All godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande är dock tillåtna:

  i. Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel ii. Örtbehandling > 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom
• Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade.
• Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Historik av aktiv autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barrés syndrom, multithyroid sjukdom, multithyroid sjukdom vaskulit eller glomerulonefrit
• Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
• Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:
• Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
• Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alkometasondipropionat 0,05 %)
• Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 6 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet
• Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
• Aktiv tuberkulos
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien
• Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien.
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0, prostatacancer med Gleason poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, etc.)

Läkemedelsrelaterade uteslutningskriterier:

• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN]