Imunoterapie atezolizumabem u pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikované stadium IIIA/B NSCLC, PS 0-1
• Žádné aktivní autoimunitní onemocnění nebo nekontrolovaná infekce, normální kostní dřeň, funkce ledvin, jater, FEV1 > 1,2 l, žádné významné základní onemocnění srdce nebo plic
• Patologicky prokázaná diagnóza NSCLC
• Měřitelné onemocnění stadia IIIA nebo IIIB
• Tkáň dostupná pro testování PD-L1 a pro korelativní vědecké testování

• Pacienti musí být považováni za neresekovatelné nebo inoperabilní. Pacienti s recidivou uzlin po operaci pro časné stadium NSCLC jsou způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Žádná předchozí chemoterapie nebo ozařování pro tuto rakovinu plic.
  • Předchozí operace s léčebným záměrem alespoň 3 měsíce před recidivou uzlin.

• Onemocnění stadia III A nebo B s minimálním diagnostickým hodnocením do 6 týdnů, které zahrnuje:

  • Anamnéza/fyzické vyšetření
  • Kontrastní CT hrudníku a horní části břicha
  • MRI mozku s kontrastem (nebo CT s kontrastem, pokud je MRI z lékařského hlediska kontraindikováno)
  • PET/CT
• Pokud je na CT viditelná pleurální tekutina, měla by být provedena torakocentéza k vyloučení malignity. Pacienti s výpotky, které jsou příliš malé na to, aby je bylo možné klepat, jsou způsobilí.
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny po velké operaci a musí se plně zotavit
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.

• Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité do parafínu (FFPE) v parafínových blocích nebo alespoň 4 nebarvená sklíčka, s přidruženou patologickou zprávou, pro centrální testování exprese tumoru PD-L1.

  • Pokud existuje archivovaný nádorový blok, pak by měl být předložen buď blok, nebo alespoň 4 neobarvená sklíčka z bloku. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru, tj. alespoň 50 životaschopných nádorových buněk a neporušené architektury tkáně. Vzorky aspirace jemnou jehlou, kartáčování a laváže nejsou přijatelné. Pokud je blok tkáň z biopsie jádrové jehly, měl by blok obsahovat tkáň alespoň ze tří jader, aby byl dostatečný pro hodnocení.
  • Pacienti, kteří nemají existující (archivované) tkáňové vzorky splňující požadavky na způsobilost, mohou během období screeningu podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň (minimálně tři jádra) nebo excizní nebo klešťové biopsie pro endobronchiální nebo nodální léze. Tkáň by měla být fixována ve formalínu a uložena na místě a odeslána jako blok.

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den):

  • ANC ≥ 1500 buněk/µL
  • Počet bílých krvinek > 2500/µL
  • Počet lymfocytů ≥ 300/µL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

• Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.

  • AST a ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace:
• (140 – věk) x (váha v kg) x (0,85 u žen)/ 72 x (sérový kreatinin v mg/dl)
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (viz příloha 3)
• U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 90 dnů po poslední dávce atezolizumabu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN • To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění
• Větší než minimální, exsudativní nebo cytologicky pozitivní pleurální výpotky
• Postižené kontralaterální hilové uzliny
• 10% úbytek hmotnosti za poslední měsíc
• Známá mutace exonu 19 nebo 21 EGFR nebo přeuspořádání ALK
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není onemocnění po dobu minimálně 3 let; jsou přípustné neinvazivní stavy, jako je karcinom prsu in situ, lokalizovaný karcinom prostaty, karcinom in situ dutiny ústní nebo děložního čípku.
• Předchozí systémová chemoterapie pro studovanou rakovinu; všimněte si, že předchozí chemoterapie pro jinou rakovinu je přípustná.
• Před radioterapií v oblasti studované rakoviny, která by vedla k překrývání polí radiační terapie.
• Předchozí závažná infuzní reakce na monoklonální protilátku
• Těžká, aktivní komorbidita, definovaná takto:
• Významná anamnéza nekontrolovaného srdečního onemocnění; tj. nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolované městnavé srdeční selhání a kardiomyopatie se sníženou ejekční frakcí.
• Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující nitrožilní antibiotika v době registrace nebo do 2 týdnů od cyklu 1 den 1.
• Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii do 30 dnů před registrací
• Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo poruchám koagulace
• syndrom získaného selhání imunity (AIDS) na základě současné definice CDC; Poznámka: Pro vstup do tohoto protokolu je vyžadováno testování na HIV kvůli imunologickému základu pro indukční léčbu.
• Těhotenství, kojení nebo neschopnost či neochota používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce, pokud je těhotenství rizikové.
• Jakákoli alergická reakce na paklitaxel nebo jiné taxany nebo na karboplatinu v anamnéze;
• Nekontrolovaná neuropatie stupně 2 nebo vyšší bez ohledu na příčinu.

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

  i. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce ii. Bylinná terapie > 1 týden před 1. cyklem, 1. den (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den)

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater
• Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
• Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida
• Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
• Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:
• Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
• Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alcometason dipropionát 0,05 %)
• Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 6 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT)
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Aktivní tuberkulóza
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml atd.)

Kritéria vyloučení související s léky:

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo činidly zaměřujícími se na dráhu
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]