Atezolizumab-immunotherapie bij patiënten met gevorderde NSCLC

Inclusiecriteria:

• Nieuw gediagnosticeerd stadium IIIA/B NSCLC, PS 0-1
• Geen actieve auto-immuunziekte of ongecontroleerde infectie, normaal beenmerg, nier-, leverfunctie, FEV1 > 1,2L, geen significante onderliggende hart- of longziekte
• Pathologisch bewezen diagnose van NSCLC
• Meetbare ziekte in stadium IIIA of IIIB
• Weefsel beschikbaar voor PD-L1-testen en voor correlatieve wetenschappelijke tests

• Patiënten moeten als inoperabel of inoperabel worden beschouwd. Patiënten met een nodaal recidief na een operatie voor NSCLC in een vroeg stadium komen in aanmerking als aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Geen eerdere chemotherapie of bestraling voor deze longkanker.
  • Voorafgaande operatie met curatieve intentie ten minste 3 maanden voorafgaand aan het nodale recidief.

• Stadium III A- of B-ziekte met minimale diagnostische evaluatie binnen 6 weken met inbegrip van:

  • Geschiedenis / lichamelijk onderzoek
  • Contrastversterkte CT van de borst en bovenbuik
  • MRI van de hersenen met contrast (of CT met contrast als MRI medisch gecontra-indiceerd is)
  • PET/CT
• Als pleuravocht zichtbaar is op CT-scan, moet thoracentese worden uitgevoerd om maligniteit uit te sluiten. Patiënten met effusies die te klein zijn om te tappen, komen in aanmerking.
• Patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van een grote operatie en moeten volledig hersteld zijn
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.

• Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken of ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor centraal testen van tumor PD-L1-expressie.

  • Als er een gearchiveerde tumorblokkade bestaat, moet de blokkade of ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes van de blokkade worden ingediend. Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte, d.w.z. ten minste 50 levensvatbare tumorcellen en intacte weefselarchitectuur. Fijne naaldaspiratie, borstelen en lavagemonsters zijn niet acceptabel. Als het blok weefsel is van een kern-naaldbiopsie, dan moet het blok weefsel van ten minste drie kernen bevatten om voldoende te zijn voor evaluatie.
  • Patiënten die geen bestaande (gearchiveerde) weefselspecimens hebben die voldoen aan de geschiktheidsvereisten, kunnen tijdens de screeningperiode een biopsie ondergaan. Aanvaardbare monsters zijn kernnaaldbiopten voor diep tumorweefsel (minimaal drie kernen) of excisie- of forcepsbiopten voor endobronchiale of nodale laesies. Het weefsel moet in formaline worden gefixeerd en ter plaatse worden ingebed en als een blok worden verzonden.

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (cyclus 1, dag 1):

  • ANC ≥ 1500 cellen/µL
  • WBC-tellingen > 2500/µL
  • Aantal lymfocyten ≥ 300/µL
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering:

• Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.

  • AST en ALT ≤ 3,0 x ULN
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault:
• (140 - leeftijd) x (gewicht in kg) x (0,85 indien vrouw)/ 72 x (serumcreatinine in mg/dL)
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (zie Bijlage 3)
• Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, toestemming (door patiënt en/of partner) om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een die resulteert in een laag faalpercentage [< 1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 90 dagen na de laatste dosis Atezolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• INR en aPTT ≤ 1,5 x ULN • Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte
• Meer dan minimale, exsudatieve of cytologisch positieve pleurale effusies
• Betrokken contralaterale hilaire knopen
• 10% gewichtsverlies in de afgelopen maand
• Bekende EGFR exon 19 of 21 mutatie of ALK herschikking
• Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker), tenzij ziektevrij gedurende minimaal 3 jaar; niet-invasieve aandoeningen zoals carcinoom in situ van de borst, gelokaliseerde prostaatkanker, carcinoom in situ van de mondholte of baarmoederhals zijn allemaal toegestaan.
• Eerdere systemische chemotherapie voor de studie kanker; merk op dat eerdere chemotherapie voor een andere vorm van kanker is toegestaan.
• Voorafgaande radiotherapie aan het gebied van de onderzoekskanker die zou resulteren in overlapping van bestralingstherapievelden.
• Eerdere ernstige infusiereactie op een monoklonaal antilichaam
• Ernstige, actieve comorbiditeit, als volgt gedefinieerd:
• Significante geschiedenis van ongecontroleerde hartziekte; d.w.z. ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerd congestief hartfalen en cardiomyopathie met verminderde ejectiefractie.
• Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van registratie of binnen 2 weken na cyclus 1 dag 1.
• Exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit binnen 30 dagen vóór registratie
• Leverinsufficiëntie resulterend in klinische geelzucht en/of stollingsdefecten
• Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) op basis van de huidige CDC-definitie; let op, HIV-testen zijn vereist voor deelname aan dit protocol vanwege de immunologische basis voor inductiebehandeling.
• Zwangerschap, borstvoeding, of onvermogen of onwil om medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken als zwangerschap een risico vormt.
• Elke voorgeschiedenis van allergische reacties op paclitaxel of andere taxanen, of op carboplatine;
• Ongecontroleerde neuropathie graad 2 of hoger, ongeacht de oorzaak.

• Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; het volgende is echter toegestaan:

  i. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva ii. Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 worden stopgezet)

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte
• Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking.
• Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven
• Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell-verlamming, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
• Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.
• Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:
• Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
• Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
• De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alcometasondipropionaat 0,05%)
• Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 6 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borst
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Actieve tuberculose
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek
• Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek.
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of actieve bewaking ondergaan volgens de standaardbehandeling (bijv. chronische lymfatische leukemie Rai stadium 0, prostaatkanker met Gleason score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen [PSA] ≤ 10 mg/ml, enz.)

Medicatiegerelateerde uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]