Immunoterapia atezolizumabem u chorych na zaawansowanego NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Nowo zdiagnozowany NSCLC w stadium IIIA/B, PS 0-1
• Brak aktywnej choroby autoimmunologicznej lub niekontrolowanej infekcji, prawidłowa czynność szpiku kostnego, nerek, wątroby, FEV1 > 1,2 l, brak istotnych chorób serca lub płuc
• Patologicznie udowodnione rozpoznanie NSCLC
• Mierzalna choroba w stadium IIIA lub IIIB
• Tkanka dostępna do testów PD-L1 i do porównawczych testów naukowych

• Pacjentów należy uznać za nieoperacyjnych lub nieoperacyjnych. Pacjenci z nawrotem węzłowym po operacji we wczesnym stadium NSCLC kwalifikują się, jeśli spełnione są następujące kryteria:

  • Brak wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii w przypadku tego raka płuc.
  • Wcześniejsza operacja mająca na celu wyleczenie co najmniej 3 miesiące przed nawrotem węzłowym.

• Choroba w stadium III A lub B z minimalną oceną diagnostyczną w ciągu 6 tygodni obejmująca:

  • Historia/badanie fizykalne
  • Tomografia komputerowa klatki piersiowej i górnej części brzucha ze wzmocnieniem kontrastowym
  • MRI mózgu z kontrastem (lub CT z kontrastem, jeśli MRI jest przeciwwskazane medycznie)
  • PET/CT
• Jeśli w tomografii komputerowej widoczny jest płyn opłucnowy, należy wykonać torakocentezę w celu wykluczenia złośliwości. Kwalifikują się pacjenci z wysiękami, które są zbyt małe, aby je nakłuć.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji i muszą być w pełni wyzdrowieni
• Wiek większy lub równy 18 lat.

• Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych lub co najmniej 4 niebarwione szkiełka wraz z powiązanym raportem patologicznym do centralnego badania ekspresji PD-L1 w guzie.

  • Jeśli istnieje zarchiwizowany blok guza, należy przesłać blok lub co najmniej 4 niebarwione preparaty z bloku. Tkanka nowotworowa powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza, tj. co najmniej 50 żywotnych komórek nowotworowych i nienaruszoną architekturę tkanki. Próbki pobierane cienkoigłowo, szczotkowanie i popłuczyny nie są akceptowalne. Jeśli blok jest tkanką z biopsji gruboigłowej, blok powinien zawierać tkankę z co najmniej trzech rdzeni, aby był wystarczający do oceny.
  • Pacjenci, którzy nie posiadają istniejących (archiwalnych) próbek tkanek spełniających wymagania kwalifikacyjne, mogą zostać poddani biopsji w okresie przesiewowym. Dopuszczalne próbki obejmują biopsje gruboigłowe w przypadku głębokiej tkanki guza (minimum trzy rdzenie) lub biopsje wycinające lub kleszczowe w przypadku zmian wewnątrzoskrzelowych lub węzłów chłonnych. Tkanka powinna być utrwalona w formalinie i zatopiona na miejscu i przesłana jako bloczek.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1):

  • ANC ≥ 1500 komórek/µl
  • Liczba białych krwinek > 2500/µL
  • Liczba limfocytów ≥ 300/µl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z następującym wyjątkiem:

• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.

  • AspAT i AlAT ≤ 3,0 x GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta:
• (140 - wiek) x (waga w kg) x (0,85 dla kobiet)/ 72 x (stężenie kreatyniny w mg/dl)
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1 (patrz Załącznik 3)
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. takich, które powodują niski odsetek niepowodzeń [< 1% na rok], jeśli jest stosowany konsekwentnie i prawidłowo) i kontynuować jego stosowanie przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN • Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna
• Większy niż minimalny, wysiękowy lub cytologicznie dodatni wysięk opłucnowy
• Zajęte przeciwległe węzły wnękowe
• 10% utrata masy ciała w ciągu ostatniego miesiąca
• Znana mutacja EGFR eksonu 19 lub 21 lub rearanżacja ALK
• Wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry), chyba że przez co najmniej 3 lata był wolny od choroby; wszystkie stany nieinwazyjne, takie jak rak in situ piersi, zlokalizowany rak prostaty, rak in situ jamy ustnej lub szyjki macicy.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia w przypadku badanego raka; należy pamiętać, że dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia innego nowotworu.
• Wcześniejsza radioterapia obszaru objętego badaniem nowotworu, która spowodowałaby nakładanie się pól radioterapii.
• Wcześniejsza ciężka reakcja na wlew do przeciwciała monoklonalnego
• Ciężka, czynna choroba współistniejąca, zdefiniowana w następujący sposób:
• Znacząca historia niekontrolowanej choroby serca; tj. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca oraz kardiomiopatia ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.
• Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji lub w ciągu 2 tygodni od 1. dnia cyklu.
• Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w ciągu 30 dni przed rejestracją
• Niewydolność wątroby prowadząca do żółtaczki klinicznej i (lub) zaburzeń krzepnięcia
• zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS) w oparciu o aktualną definicję CDC; uwaga: test na obecność wirusa HIV jest wymagany do włączenia do tego protokołu ze względu na immunologiczne podstawy leczenia indukcyjnego.
• Ciąża, laktacja lub niezdolność lub niechęć do stosowania medycznie akceptowalnych form antykoncepcji, jeśli ciąża jest ryzykiem.
• Jakakolwiek historia reakcji alergicznej na paklitaksel lub inne taksany lub na karboplatynę;
• Niekontrolowana neuropatia stopnia 2 lub wyższego niezależnie od przyczyny.

• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia, w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jednakże dozwolone są:

  I. Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne ii. Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1)

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby
• Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
• Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Czynna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych
• Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą się kwalifikować.
• Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować.
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:
• Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
• Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alkometazonu 0,05%)
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Aktywna gruźlica
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania.
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik ≤ 6 i antygen swoisty dla prostaty [PSA] ≤ 10 mg/ml itp.)

Kryteria wykluczenia związane z lekami:

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]