Лечение офтальмопатии Грейвса симвастатином (GO-DS)

Прогрессирование ЯО от легко-среднетяжелого до тяжелого течения:

Критериями для начала лечения кортикостероидами, ретробульбарным облучением или орбитальной декомпрессией являются тяжелый отек мягких тканей (NO SPECS класс 2с), риск язв роговицы с экзофтальмом или без него, двоение в глазах в пределах 30 градусов и дисфункция зрительного нерва. Пациенты, у которых прогресс, будут наблюдаться до конца исследования с продолжающимся рандомизированным лечением.

Критерии вывода:

1. Пациенты могут выйти из исследования в любое время без каких-либо последствий для их дальнейшего лечения.
2. Пациенты могут быть исключены из исследования по усмотрению исследователя, если будет установлено, что они не соблюдают процедуры исследования или из соображений безопасности.
3. Пациенты должны быть исключены из исследования, если они забеременеют или разовьют застойную сердечную недостаточность, почечную недостаточность, коагулопатию, язву желудка, воспалительное заболевание кишечника, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, тяжелую миопатию или рабдомиолиз.

Лабораторные исследования перед рандомизацией:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-глюкоза, HbA1c, креатинин или цистатин C для оценки СКФ в соответствии с процедурами отдельных исследовательских центров. Образцы биобанка для анализа потенциальных маркеров офтальмопатии, ДНК (лейкоцитарная пленка), РНК (цельная кровь), сыворотки и плазмы в соответствии с отдельными инструкциями по отбору проб.

Клинические назначения и лечение офтальмопатии:

Эндокринолог и офтальмолог оценивают наличие офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса и оценивают критерии включения и исключения до рандомизации для лечения с симвастатином или без него.

Об активности офтальмопатии судят по шкале CAS (шкала клинической активности) и регистрируют офтальмолог:

Спонтанная ретробульбарная боль 0. Нет 1. Да Болезненные движения глаз 0. Нет 1, Да Эритема век 0. Нет 1. Да Инъекция конъюнктивы 0. Нет 1. Да Хемозис 0. Нет 1. Да Опухшие карункулы 0. Нет 1. Да Отек век или припухлость 0. Нет 1, Да Сумма (баллы)

Параллельно проводится оценка с модифицированным CAS и регистрируется офтальмологом:

Спонтанная ретробульбарная боль 0. Нет 1. Легкая 2. Умеренная 3. Сильная Болезненность движений глаз 0. Нет 1. Легкая 2. Умеренная 3. Тяжелая Эритема век 0. Нет 1. Легкая 2. Умеренная 3. Тяжелая Инъекция конъюнктивы 0. Нет 1. Легкая 2. Умеренная 3. Тяжелая хемоз 0. Нет 1. Легкая 2. Умеренная 3. Тяжелая Опухшие карункулы 0. Нет 1. Легкая 2. Умеренная 3. Тяжелая Отек век или припухлость 0. Нет 1. Легкая 2. Средняя 3. Тяжелая Сумма (баллы)

О степени тяжести судят по следующим параметрам и регистрируют в протоколе офтальмолога: зрение, цветовосприятие, отек глазных сосочков, выпячивание глаз, нарушение движений глаз, язвы роговицы.

Оценка функции щитовидной железы и офтальмопатии осуществляется эндокринологом/офтальмологом при включении и через 3 и 6 месяцев. Офтальмолог, который оценивает активность и тяжесть офтальмопатии, не знает, в какую группу лечения (симвастатин или контроль) был рандомизирован пациент (простой слепой дизайн).

Пациентов фотографируют при каждом посещении, и каждая пятая фотография статуса офтальмопатии отправляется в другие центры для оценки выбранных параметров в CAS для оценки различий между наблюдателями.

Все пациенты, которые соответствуют критериям включения и не соответствуют критериям исключения и подписали информированное согласие, будут рандомизированы для лечения симвастатином 40 мг 1x1 или без дополнительного лечения в течение 6 месяцев. Препараты для лечения назначают на 3 месяца и повторяют при контрольных визитах. Информация о сборе лекарств сверяется со списками, полученными в аптеке.

Лечение щитовидной железы:

Пациентов с гипертиреозом Грейвса лечат АТД. Это может быть сделано с помощью подхода «блокировать и заменить» или путем титрования АТД в соответствии с местной традицией, если в течение периода исследования достигается эутиреоз (нормальные свТ4 и свТ3 с ТТГ ниже верхней границы местного референтного интервала).

Пациентов с клинической офтальмопатией на момент постановки диагноза можно включать не ранее чем через 2 мес после лечения АТД и только при достижении биохимического или клинического эутиреоза.

Пациенты, прекратившие прием лекарств с АТД, могут быть включены не ранее, чем через 2 месяца, и только в том случае, если они клинически и биохимически эутиреоидны.

Пациенты, получавшие лечение радиоактивным йодом, могут быть включены через 6 месяцев после лечения радиоактивным йодом, если они находятся в эутиреоидном состоянии. В случае гипотиреоза пациенты должны получать L-тироксин и быть клинически и биохимически эутиреоидными перед включением.

Пациенты, перенесшие тиреоидэктомию, могут быть включены, когда эутиреоз был достигнут с помощью L-тироксина.

Статистические соображения и дизайн исследования:

Первичной переменной оценки является изменение CAS через 6 месяцев. Если предположить, что спонтанное изменение без лечения составляет -0,6, а улучшение CAS в группах лечения составляет -1,9, то для достижения мощности 80 % при уровне значимости 0,05 необходимо 34 пациента в каждой группе. В основе этого расчета лежит исследование эффектов лечения селеном у пациентов с легкой и умеренной офтальмопатией (Marcocci 2011).

Исследователи будут распределяться по курению при рандомизации, которая будет проводиться блоками по 6 в каждом участвующем центре.

Частота вторичного исключения и выбывания пациентов из наблюдения оценивается в 10 % за период исследования. Таким образом, исследователи планируют включить в исследование в общей сложности 80 пациентов. Ожидается, что следующие причины вызовут вторичное исключение/потерю пациентов:

1. Побочные эффекты лечения
2. Несоблюдение правил безопасности или несоблюдение правил безопасности

Этика:

Все пациенты получат письменную информацию об альтернативах лечения, возможных побочных эффектах любых используемых препаратов и цели исследования, которая была одобрена соответствующими комитетами по этике.

Публикация и авторство:

Первичные результаты будут опубликованы в соответствующем медицинском журнале после обсуждения с участниками исследования, и авторство может быть заявлено, если участник включил не менее 10 % от общего числа пациентов.

График посещения:

S = скрининговые тесты, ТТГ, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, p-глюкоза натощак, HbA1c, рСКФ (креатинин и цистатин C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, холестерин, триглицериды R = рутинные тесты , ТТГ, fT4, fT3, Hb, рСКФ, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, холестерин, триглицериды, TRAb, анти-ТРО B = Образцы из биобанка в соответствии с отдельными инструкциями C = Клинический контроль - показатели жизнедеятельности, физикальное обследование, глаз статус O = офтальмолог - состояние глаз, ОКТ конъюнктивы Q = опросник качества жизни (SF36, ThyrPro и GO-QoL)

Время 0 S, B, C, O, Q 3 месяца S, B, C, O, Q 6 месяцев S, B, C, O, Q