Behandling av Graves' Oftalmopati med Simvastatin (GO-DS)

Progression av GO från mild till måttlig till svår sjukdom:

Kriterier för start av behandling med kortikosteroider, retrobulbar bestrålning eller orbital dekompression är svår mjukdelssvullnad (INGEN SPECS klass 2c), risk för hornhinnesår med eller utan exoftalmos, dubbelseende inom 30 grader och synnervsdysfunktion. Patienter som utvecklas kommer att följas fram till slutet av studien med den pågående randomiserade behandlingen.

Uttagskriterier:

1. Patienter kan när som helst dra sig ur prövningen utan några konsekvenser för deras framtida behandling.
2. Patienter kan dras tillbaka från prövningen efter utredarens gottfinnande om de bedöms vara icke-kompatibla med prövningsprocedurerna eller på grund av säkerhetsproblem.
3. Patienter måste dras tillbaka från studien om de blir gravida eller utvecklar kronisk hjärtsvikt, njurinsufficiens, koagulopati, magsår, inflammatorisk tarmsjukdom, diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, svår myopati eller rabdomyolys.

Laboratorieundersökningar före randomisering:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glukos, HbA1c, kreatinin eller cystatin C för uppskattning av GFR enligt de enskilda studiecentras rutiner. Biobanksprover för analys av potentiella markörer för oftalmopati, DNA (buffy coat), RNA (helblod), serum och plasma enligt separata provtagningsinstruktioner.

Kliniska möten och behandling av oftalmopati:

Endokrinolog och ögonläkare bedömer förekomsten av oftalmopati hos patienter med Graves sjukdom och bedömer inklusions- och uteslutningskriterier innan randomisering till behandling med eller utan simvastatin.

Oftalmopatiens aktivitet bedöms enligt CAS (clinical activity score) och registreras av ögonläkaren:

Spontan retrobulbar smärta 0. Nej 1. Ja Smärtsamma ögonrörelser 0. Nej 1, Ja Erytem i ögonlocket 0. Nej 1. Ja Konjunktival injektion 0. Nej 1. Ja Kemos 0. Nej 1. Ja Svullen caruncula 0. Nej 1. Ja Ögonlocksödem eller svullnad 0. Nej 1, Ja Summa (poäng)

Parallellt utförs och registreras utvärdering med modifierad CAS av ögonläkaren:

Spontan retrobulbar smärta 0. Nej 1. Mild 2. Måttlig 3. Svår smärtsamma ögonrörelser 0. Nej 1. Mild 2. Måttlig 3. Allvarlig erytem i ögonlocket 0. Nej 1. Mild 2. Måttlig 3. Allvarlig konjunktival injektion 0. Nej 1. Lätt 2. Måttlig 3. Svår kemos 0. Nej 1. Lätt 2. Måttlig 3. Svårt svullen caruncula 0. Nej 1. Mild 2. Måttlig 3. Svår ögonlocksödem eller svullnad 0. Nej 1. Lätt 2. Måttlig 3. Allvarlig Summa (poäng)

Svårighetsgraden bedöms av följande parametrar och registreras i ögonläkarens protokoll: syn, färgsinne, ögonpapillödem, ögonutskjutande ögon, försämrade ögonrörelser, hornhinnesår.

Bedömning av sköldkörtelfunktion och oftalmopati görs av endokrinolog/ögonläkare vid inklusion och efter 3 och 6 månader. Den ögonläkare som utvärderar aktivitet och svårighetsgrad av oftalmopati är inte medveten om vilken behandlingsarm (simvastatin eller kontroll) patienten har randomiserats till (single-blind design).

Patienterna fotograferas vid varje besök och vart femte fotografi av oftalmopatistatus skickas till de andra centra för utvärdering av utvalda parametrar i CAS för att utvärdera variationen mellan observatörer.

Alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna och saknar uteslutningskriterier och har undertecknat informerat samtycke kommer att randomiseras till behandling simvastatin 40 mg 1x1 eller ingen ytterligare behandling under 6 månader. Läkemedel för behandling ordineras i 3 månader och upprepas vid kontrollbesök. Uppgifter om insamling av läkemedel kontrolleras med listor som hämtas från apoteket.

Sköldkörtelbehandling:

Patienter med Graves hypertyreos behandlas med ATD. Detta kan göras med block and replace-metoden eller genom titrering av ATD enligt den lokala traditionen så länge som eutyreos uppnås under studieperioden (normal fT4 och fT3 med TSH under den övre gränsen för det lokala referensintervallet).

Patienter med klinisk oftalmopati vid diagnos kan inkluderas tidigast 2 månader efter behandling med ATD och endast om biokemisk eller klinisk eutyreos har uppnåtts.

Patienter som slutat medicinera med ATD kan inkluderas tidigast efter 2 månader och endast om kliniskt och biokemiskt eutyroid.

Patienter som har behandlats med radiojod kan inkluderas 6 månader efter radiojod om eutyroid. Vid hypotyreos måste patienterna behandlas med L-tyroxin och vara kliniskt och biokemiskt eutyroid före inklusionen.

Patienter som har genomgått tyreoidektomi kan inkluderas när eutyreos har uppnåtts med L-tyroxin.

Statistiska överväganden och studiedesign:

Den primära utvärderingsvariabeln är förändring i CAS efter 6 månader. Om det antas att den spontana förändringen utan behandling är -0,6 och om behandlingsgruppens förbättring av CAS är -1,9, behövs 34 patienter i varje grupp för att uppnå 80 % kraft vid signifikansnivån 0,05. Grunden för denna beräkning är en studie om effekter av selenbehandling hos patienter med mild till måttlig oftalmopati (Marcocci 2011).

Utredarna kommer att stratifiera för rökning vid randomisering som kommer att utföras i block om 6 inom varje deltagande center.

Den sekundära uteslutningen och förlorad uppföljningsfrekvens av patienter uppskattas till 10 % under studieperioden. Utredarna planerar därför att inkludera totalt 80 patienter. Följande orsaker förväntas orsaka sekundär uteslutning/förlust av patienter:

1. Biverkningar av behandling
2. Brist på efterlevnad eller säkerhetsrutiner som inte följs

Etik:

Alla patienter kommer att få skriftlig information om behandlingsalternativ, möjliga biverkningar av eventuella läkemedel som används och syftet med studien som har godkänts av relevanta etiska kommittéer.

Publicering och författarskap:

De primära resultaten kommer att rapporteras i en lämplig medicinsk journal efter diskussion med deltagarna i studien och författarskap kan begäras om deltagaren har inkluderat minst 10 % av det totala antalet patienter.

Besöksschema:

S = Screeningtester, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, faste-p-glukos, HbA1c, eGFR (kreatinin och cystatin C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, kolesterol, triglycerider R = Rutinmässiga tester , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, kolesterol, triglycerider, TRAb, anti-TPO B = Biobanksprover enligt separata instruktioner C = Klinisk kontroll - vitala tecken, fysisk undersökning, ögon status O = Ögonläkare - ögonstatus, OCT av konjunktiv Q = Livskvalitet frågeformulär (SF36, ThyrPro och GO-QoL)

Tid 0 S, B, C, O, Q 3 månader S, B, C, O, Q 6 månader S, B, C, O, Q