Behandlung der Graves-Ophthalmopathie mit Simvastatin (GO-DS)

Fortschreiten der GO von einer leichten bis mittelschweren zu einer schweren Erkrankung:

Kriterien für den Beginn der Behandlung mit Kortikosteroiden, retrobulbärer Bestrahlung oder orbitaler Dekompression sind starke Weichteilschwellung (NO SPECS Klasse 2c), Risiko von Hornhautgeschwüren mit oder ohne Exophthalmus, Doppelbilder innerhalb von 30 Grad und Sehnervenfunktionsstörung. Patienten, die Fortschritte machen, werden bis zum Ende der Studie mit der fortlaufenden randomisierten Behandlung weiterverfolgt.

Auszahlungskriterien:

1. Patienten können jederzeit aus der Studie austreten, ohne dass dies Folgen für ihre zukünftige Behandlung hat.
2. Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes aus der Studie genommen werden, wenn sie als nicht konform mit den Studienverfahren oder aufgrund von Sicherheitsbedenken beurteilt werden.
3. Patientinnen müssen von der Studie ausgeschlossen werden, wenn sie schwanger werden oder eine kongestive Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Koagulopathie, Magengeschwür, entzündliche Darmerkrankung, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, schwere Myopathie oder Rhabdomyolyse entwickeln.

Laboruntersuchungen vor Randomisierung:

TSH, fT4, fT3, TRAK, TPOAK, p-Glukose, HbA1c, Kreatinin oder Cystatin C zur Bestimmung der GFR gemäß den Routinen der einzelnen Studienzentren. Biobankproben zur Analyse potenzieller Marker für Ophthalmopathie, DNA (Buffy Coat), RNA (Vollblut), Serum und Plasma gemäß separater Probenentnahmeanleitung.

Klinische Termine und Behandlung von Augenerkrankungen:

Endokrinologe und Augenarzt beurteilen das Vorhandensein einer Ophthalmopathie bei Patienten mit Morbus Basedow und bewerten die Einschluss- und Ausschlusskriterien vor der Randomisierung für die Behandlung mit oder ohne Simvastatin.

Die Aktivität der Ophthalmopathie wird nach CAS (Clinical Activity Score) beurteilt und vom Augenarzt registriert:

Spontaner retrobulbärer Schmerz 0. Nein 1. Ja Schmerzhafte Augenbewegungen 0. Nein 1, Ja Lidrötung 0. Nein 1. Ja Bindehautinjektion 0. Nein 1. Ja Chemosis 0. Nein 1. Ja Geschwollene Karunkel 0. Nein 1. Ja Lidödem oder Schwellung 0. Nein 1, Ja Summe (Punkte)

Parallel erfolgt die Auswertung mit modifiziertem CAS und wird vom Augenarzt registriert:

Spontaner retrobulbärer Schmerz 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Schwer Schmerzhafte Augenbewegungen 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Schwer Erythem der Augenlider 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Schwer Konjunktivale Injektion 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Schwere Chemosis 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Stark Geschwollene Karunkel 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Schwer Augenlidödem oder -schwellung 0. Nein 1. Leicht 2. Mäßig 3. Schwer Summe (Punkte)

Der Schweregrad wird anhand der folgenden Parameter beurteilt und im Protokoll des Augenarztes festgehalten: Sehvermögen, Farbsinn, Augenpapillenödem, Augenvorsprung, eingeschränkte Augenbewegungen, Hornhautgeschwüre.

Die Beurteilung der Schilddrüsenfunktion und Ophthalmopathie erfolgt durch einen Endokrinologen/Augenarzt bei Einschluss sowie nach 3 und 6 Monaten. Dem Augenarzt, der Aktivität und Schweregrad der Ophthalmopathie beurteilt, ist nicht bekannt, in welchen Behandlungsarm (Simvastatin oder Kontrolle) der Patient randomisiert wurde (einfach verblindetes Design).

Die Patienten werden bei jedem Besuch fotografiert und jedes fünfte Foto des Ophthalmopathiestatus wird an die anderen Zentren zur Bewertung ausgewählter Parameter in CAS gesendet, um die Variation zwischen den Beobachtern zu bewerten.

Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen und eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, werden randomisiert einer Behandlung mit Simvastatin 40 mg 1x1 oder keiner zusätzlichen Behandlung für 6 Monate zugeteilt. Medikamente zur Behandlung werden für 3 Monate verschrieben und bei Kontrollbesuchen wiederholt. Informationen zur Arzneimittelabholung werden anhand von Listen aus der Apotheke überprüft.

Schilddrüsenbehandlung:

Patienten mit Basedow-Hyperthyreose werden mit ATD behandelt. Dies kann mit dem Block-and-Replace-Ansatz oder durch Titration von ATD gemäß der lokalen Tradition erfolgen, solange eine Euthyreose während des Studienzeitraums erreicht wird (normales fT4 und fT3 mit TSH unter der Obergrenze des lokalen Referenzintervalls).

Patienten mit klinischer Ophthalmopathie zum Zeitpunkt der Diagnose können frühestens 2 Monate nach der Behandlung mit ATD und nur dann aufgenommen werden, wenn eine biochemische oder klinische Euthyreose erreicht wurde.

Patienten, die die Medikation mit ATD beendet haben, können frühestens nach 2 Monaten und nur dann eingeschlossen werden, wenn sie klinisch und biochemisch euthyreot sind.

Patienten, die mit Radiojod behandelt wurden, können 6 Monate nach der Radiojodtherapie aufgenommen werden, wenn sie euthyreot sind. Im Falle einer Hypothyreose müssen die Patienten vor der Aufnahme mit L-Thyroxin behandelt werden und klinisch und biochemisch euthyreot sein.

Patienten, die sich einer Thyreoidektomie unterzogen haben, können eingeschlossen werden, wenn mit L-Thyroxin eine Euthyreose erreicht wurde.

Statistische Überlegungen und Studiendesign:

Die primäre Bewertungsvariable ist die Veränderung des CAS nach 6 Monaten. Wenn angenommen wird, dass die spontane Veränderung ohne Behandlung -0,6 beträgt und wenn die CAS-Verbesserung der Behandlungsgruppe -1,9 beträgt, werden 34 Patienten in jeder Gruppe benötigt, um eine Power von 80 % auf einem Signifikanzniveau von 0,05 zu erreichen. Grundlage dieser Berechnung ist eine Studie zu den Effekten einer Selenbehandlung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Ophthalmopathie (Marcocci 2011).

Die Ermittler werden bei der Randomisierung, die in Blöcken von 6 in jedem teilnehmenden Zentrum durchgeführt wird, nach Rauchen stratifizieren.

Die sekundäre Ausschluss- und Lost-to-Follow-up-Rate von Patienten wird während des Studienzeitraums auf 10 % geschätzt. Die Prüfärzte planen daher, insgesamt 80 Patienten einzuschließen. Die folgenden Gründe werden voraussichtlich zu einem sekundären Ausschluss/Verlust von Patienten führen:

1. Nebenwirkungen der Behandlung
2. Mangelnde Einhaltung oder Nichtbefolgung von Sicherheitsroutinen

Ethik:

Alle Patienten erhalten schriftliche Informationen über Behandlungsalternativen, mögliche Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente und das Ziel der Studie, die von den zuständigen Ethikkommissionen genehmigt wurden.

Veröffentlichung und Autorschaft:

Die primären Ergebnisse werden nach Rücksprache mit den Teilnehmern der Studie in einer geeigneten medizinischen Fachzeitschrift veröffentlicht und es kann die Autorenschaft beansprucht werden, wenn der Teilnehmer mindestens 10 % der Gesamtzahl der Patienten eingeschlossen hat.

Besuchsplan:

S = Suchtests, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, Nüchtern-p-Glucose, HbA1c, eGFR (Kreatinin und Cystatin C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, Cholesterin, Triglyceride R = Routinetests , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, Cholesterin, Triglyzeride, TRAK, Anti-TPO B = Biobankproben gemäß separater Anleitung C = Klinische Kontrolle – Vitalparameter, körperliche Untersuchung, Auge Status O = Augenarzt - Augenstatus, OCT der Bindehaut Q = Fragebogen zur Lebensqualität (SF36, ThyrPro und GO-QoL)

Zeit 0 S, B, C, O, Q 3 Monate S, B, C, O, Q 6 Monate S, B, C, O, Q