Behandling av Graves' Oftalmopati med Simvastatin (GO-DS)

Progresjon av GO fra mild-moderat til alvorlig sykdom:

Kriterier for oppstart av behandling med kortikosteroider, retrobulbar bestråling eller orbital dekompresjon er alvorlig hevelse i bløtvev (INGEN SPECS klasse 2c), risiko for hornhinnesår med eller uten eksoftalmos, dobbeltsyn innen 30 grader og dysfunksjon av synsnerven. Pasienter som utvikler seg vil bli fulgt til slutten av studien med den pågående randomiserte behandlingen.

Uttakskriterier:

1. Pasienter kan trekke seg fra studien når som helst uten at det får konsekvenser for deres fremtidige behandling.
2. Pasienter kan trekkes fra utprøvingen etter etterforskerens skjønn hvis de vurderes å være ikke-kompatible med prøveprosedyrene eller på grunn av sikkerhetshensyn.
3. Pasienter må trekkes fra studien hvis de blir gravide eller utvikler kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, koagulopati, magesår, inflammatorisk tarmsykdom, diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, alvorlig myopati eller rabdomyolyse.

Laboratorieundersøkelser før randomisering:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glukose, HbA1c, kreatinin eller cystatin C for estimering av GFR i henhold til rutinene til de enkelte studiesentrene. Biobankprøver for analyse av potensielle markører for oftalmopati, DNA (buffy coat), RNA (fullblod), serum og plasma i henhold til separate prøvetakingsinstruksjoner.

Kliniske avtaler og behandling av oftalmopati:

Endokrinolog og oftalmolog vurderer tilstedeværelsen av oftalmopati hos pasienter med Graves sykdom og vurderer inklusjons- og eksklusjonskriterier før randomisering til behandling med eller uten simvastatin.

Aktiviteten til oftalmopati bedømmes i henhold til CAS (clinical activity score) og registreres av øyelegen:

Spontan retrobulbar smerte 0. Nei 1. Ja Smertefulle øyebevegelser 0. Nei 1, Ja Erytem i øyelokket 0. Nei 1. Ja Konjunktival injeksjon 0. Nei 1. Ja Chemosis 0. Nei 1. Ja Hovent caruncula 0. Nei 1. Ja Øyelokk ødem eller hevelse 0. Nei 1, Ja Sum (poeng)

Parallelt utføres evaluering med modifisert CAS og registreres av øyelegen:

Spontan retrobulbar smerte 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig smertefulle øyebevegelser 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig erytem i øyelokket 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig konjunktival injeksjon 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig kjemose 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig hoven karunkel 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig øyelokkødem eller hevelse 0. Nei 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig Sum (poeng)

Alvorlighetsgraden bedømmes av følgende parametere og registreres i øyelegens protokoll: syn, fargesans, øyepapilleødem, øyefremspring, nedsatte øyebevegelser, hornhinnesår.

Bedømmelse av skjoldbruskkjertelfunksjon og oftalmopati utføres av endokrinolog/øyelege ved inklusjon og etter 3 og 6 måneder. Øyelegen som vurderer aktivitet og alvorlighetsgrad av oftalmopati er ikke klar over hvilken behandlingsarm (simvastatin eller kontroll) pasienten er randomisert til (single-blind design).

Pasientene blir fotografert ved hvert besøk og hvert femte fotografi av oftalmopatistatus sendes til de andre sentrene for evaluering av utvalgte parametere i CAS for å evaluere inter-observatørvariasjonen.

Alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene og mangler eksklusjonskriterier og har signert informert samtykke vil randomiseres til behandling simvastatin 40 mg 1x1 eller ingen tilleggsbehandling i 6 måneder. Legemidler til behandling foreskrives i 3 måneder og gjentas ved kontrollbesøk. Informasjon om innhenting av legemidler sjekkes med lister hentet fra apoteket.

Skjoldbrusk behandling:

Pasienter med Graves' hypertyreose behandles med ATD. Dette kan gjøres med blokk-og-erstatt-tilnærmingen eller ved titrering av ATD i henhold til lokal tradisjon så lenge eutyreose oppnås i løpet av studieperioden (normal fT4 og fT3 med TSH under øvre grense for det lokale referanseintervallet).

Pasienter med klinisk oftalmopati ved diagnose kan inkluderes tidligst 2 måneder etter behandling med ATD og kun dersom biokjemisk eller klinisk eutyreose er oppnådd.

Pasienter som har sluttet med medisinering med ATD kan tidligst inkluderes etter 2 måneder og kun ved klinisk og biokjemisk euthyroid.

Pasienter som har blitt behandlet med radiojod kan inkluderes 6 måneder etter radiojod dersom euthyroid. Ved hypotyreose må pasienter behandles med L-tyroksin og være klinisk og biokjemisk euthyroid før inkludering.

Pasienter som har hatt tyreoidektomi kan inkluderes når eutyreose er oppnådd med L-tyroksin.

Statistiske betraktninger og studiedesign:

Den primære evalueringsvariabelen er endring i CAS etter 6 måneder. Hvis det antas at den spontane endringen uten behandling er -0,6 og hvis behandlingsgruppens forbedring i CAS er -1,9, trengs 34 pasienter i hver gruppe for å oppnå 80 % kraft ved signifikansnivå på 0,05. Grunnlaget for denne beregningen er en studie om effekten av selenbehandling hos pasienter med mild til moderat oftalmopati (Marcocci 2011).

Etterforskerne vil stratifisere for røyking ved randomisering som vil bli utført i blokker på 6 innenfor hvert deltakende senter.

Sekundær eksklusjon og tapt til oppfølgingsrate av pasienter er estimert til 10 % i løpet av studieperioden. Etterforskerne planlegger derfor å inkludere totalt 80 pasienter. Følgende årsaker forventes å forårsake sekundær ekskludering/tap av pasienter:

1. Bivirkninger av behandling
2. Mangel på samsvar eller sikkerhetsrutiner som ikke følges

Etikk:

Alle pasienter vil få skriftlig informasjon om behandlingsalternativer, mulige bivirkninger av eventuelle legemidler som brukes, og formålet med studien som er godkjent av relevante etiske komiteer.

Publikasjon og forfatterskap:

De primære resultatene vil bli rapportert i en passende medisinsk journal etter diskusjon med deltakerne i studien og forfatterskap kan kreves dersom deltakeren har inkludert minst 10 % av det totale antallet pasienter.

Besøksplan:

S = Screeningtester, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, fastende-p-glukose, HbA1c, eGFR (kreatinin og cystatin C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, kolesterol, triglyserider R = Rutineprøver , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, kolesterol, triglyserider, TRAb, anti-TPO B = Biobankprøver i henhold til egne instruksjoner C = Klinisk kontroll - vitale tegn, fysisk undersøkelse, øye status O = Øyelege - øyestatus, OCT av konjunktiv Q = Spørreskjema for livskvalitet (SF36, ThyrPro og GO-QoL)

Tid 0 S, B, C, O, Q 3 måneder S, B, C, O, Q 6 måneder S, B, C, O, Q