Léčba Gravesovy oftalmopatie simvastatinem (GO-DS)

Progrese GO od mírného až středního k závažnému onemocnění:

Kritéria pro zahájení léčby kortikosteroidy, retrobulbární ozařování nebo orbitální dekomprese jsou těžký otok měkkých tkání (NO SPECS třída 2c), riziko vředů rohovky s exoftalmem nebo bez něj, dvojité vidění do 30 stupňů a dysfunkce zrakového nervu. Pacienti, kteří postupují, budou sledováni až do konce studie s pokračující randomizovanou léčbou.

Výběrová kritéria:

1. Pacienti mohou ze studie kdykoli odstoupit, aniž by to mělo důsledky pro jejich budoucí léčbu.
2. Pacienti mohou být z hodnocení podle uvážení zkoušejícího vyřazeni, pokud se usoudí, že nevyhovují zkušebním postupům nebo z důvodu obav o bezpečnost.
3. Pacientky musí být ze studie vyřazeny, pokud otěhotní nebo se u nich rozvine městnavé srdeční selhání, renální insuficience, koagulopatie, žaludeční vřed, zánětlivé onemocnění střev, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, těžká myopatie nebo rhabdomyolýza.

Laboratorní vyšetření před randomizací:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glukóza, HbA1c, kreatinin nebo cystatin C pro odhad GFR dle rutin jednotlivých studijních center. Vzorky biobanky pro analýzu potenciálních markerů oftalmopatie, DNA (buffy coat), RNA (plná krev), sérum a plazma podle samostatných pokynů k odběru vzorků.

Klinická vyšetření a léčba oftalmopatie:

Endokrinolog a oftalmolog posuzují přítomnost oftalmopatie u pacientů s Gravesovou chorobou a hodnotí kritéria pro zařazení a vyloučení před randomizací k léčbě simvastatinem nebo bez něj.

Aktivita oftalmopatie je posuzována podle CAS (klinické skóre aktivity) a registrována oftalmologem:

Spontánní retrobulbární bolest 0. Ne 1. Ano Bolestivé pohyby očí 0. Ne 1, Ano Erytém očního víčka 0. Ne 1. Ano Konjunktivální injekce 0. Ne 1. Ano Chemóza 0. Ne 1. Ano Oteklá caruncula 0. Ne 1. Ano Edém nebo otok očního víčka 0. Ne 1, Ano Součet (body)

Paralelně je provedeno a registrováno očním lékařem hodnocení s modifikovaným CAS:

Spontánní retrobulbární bolest 0. Ne 1. Mírné 2. Střední 3. Silně bolestivé pohyby očí 0. Ne 1. Mírná 2. Střední 3. Těžká erytém očního víčka 0. Ne 1. Mírná 2. Střední 3. Těžká Konjunktivální injekce 0. Ne 1. Mírná 2. Střední 3. Těžká chemóza 0. Ne 1. Mírná 2. Střední 3. Silně oteklá karunkula 0. Ne 1. Mírná 2. Střední 3. Těžká edém nebo otok očních víček 0. Ne 1. Mírné 2. Střední 3. Vážné Součet (body)

Závažnost je posuzována podle následujících parametrů a registrována v protokolu oftalmologa: vidění, smysl pro barvu, edém očních papil, oční protruze, zhoršené pohyby očí, vředy na rohovce.

Posouzení funkce štítné žlázy a oftalmopatie provádí endokrinolog/oftalmolog při zařazení a po 3 a 6 měsících. Oftalmolog, který hodnotí aktivitu a závažnost oftalmopatie, si není vědom, do které léčebné větve (simvastatin nebo kontrola) byl pacient randomizován (jednoslepé provedení).

Pacienti jsou fotografováni při každé návštěvě a každá pátá fotografie stavu oftalmopatie je odeslána do ostatních center k vyhodnocení vybraných parametrů v CAS k vyhodnocení variace mezi pozorovateli.

Všichni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a nemají kritéria pro vyloučení a podepsali informovaný souhlas, budou randomizováni k léčbě simvastatinem 40 mg 1x1 nebo bez další léčby po dobu 6 měsíců. Léky k léčbě se předepisují na 3 měsíce a opakují se při kontrolních návštěvách. Informace o odběru léků jsou kontrolovány pomocí seznamů získaných v lékárně.

Léčba štítné žlázy:

Pacienti s Gravesovou hypertyreózou jsou léčeni ATD. To lze provést blokovým a náhradním přístupem nebo titrací ATD podle místní tradice, pokud je během období studie dosaženo eutyreózy (normální fT4 a fT3 s TSH pod horní hranicí lokálního referenčního intervalu).

Pacienti s klinickou oftalmopatií při diagnóze mohou být zařazeni nejdříve 2 měsíce po léčbě ATD a pouze v případě, že bylo dosaženo biochemické nebo klinické eutyreózy.

Pacienti, kteří ukončili medikaci ATD, mohou být zařazeni nejdříve po 2 měsících a pouze pokud jsou klinicky a biochemicky eutyreoidní.

Pacienti, kteří byli léčeni radiojódem, mohou být zařazeni 6 měsíců po radiojódu, pokud jsou euthyroidní. V případě hypotyreózy musí být pacienti před zařazením léčeni L-tyroxinem a musí být klinicky a biochemicky eutyreoidní.

Pacienti, kteří podstoupili tyreoidektomii, mohou být zahrnuti, pokud bylo dosaženo eutyreózy pomocí L-tyroxinu.

Statistické úvahy a design studie:

Primární hodnotící proměnnou je změna CAS po 6 měsících. Pokud se předpokládá, že spontánní změna bez léčby je -0,6 a pokud je zlepšení CAS v léčebných skupinách -1,9, je zapotřebí 34 pacientů v každé skupině k dosažení 80% síly na hladině významnosti 0,05. Základem tohoto výpočtu je studie o účincích léčby selenem u pacientů s mírnou až středně těžkou oftalmopatií (Marcocci 2011).

Výzkumníci budou stratifikovat kouření při randomizaci, která bude provedena v blocích po 6 v každém zúčastněném centru.

Míra sekundárního vyloučení a ztrát ve sledování pacientů se odhaduje na 10 % během období studie. Vyšetřovatelé proto plánují zařadit celkem 80 pacientů. Očekává se, že následující důvody způsobí sekundární vyloučení/ztrátu pacientů:

1. Nežádoucí účinky léčby
2. Nedostatek souladu nebo nedodržování bezpečnostních postupů

Etika:

Všichni pacienti obdrží písemné informace o alternativách léčby, možných vedlejších účincích užívaných léků a cíli studie, která byla schválena příslušnými etickými komisemi.

Publikace a autorství:

Primární výsledky budou uvedeny v příslušném lékařském časopise po diskuzi s účastníky studie a autorství lze uplatnit, pokud účastník zahrnoval alespoň 10 % z celkového počtu pacientů.

Plán návštěv:

S = Screeningové testy, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, nalačno- p-glukóza, HbA1c, eGFR (kreatinin a cystatin C), ASAT, ALT, ALP, GT, CK, cholesterol, triglyceridy R = Rutinní testy , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, AST, ALT, ALP, GT, cholesterol, triglyceridy, TRAb, anti-TPO B = Biobanka vzorky podle samostatných pokynů C = Klinická kontrola - vitální funkce, fyzikální vyšetření, oko stav O = Oftalmolog - stav oka, OCT spojivky Q = dotazník kvality života (SF36,ThyrPro a GO-QoL)

Čas 0 S, B, C, O, Q 3 měsíce S, B, C, O, Q 6 měsíců S, B, C, O, Q