Leczenie oftalmopatii Gravesa-Basedowa symwastatyną (GO-DS)

Progresja GO od łagodnej do umiarkowanej do ciężkiej choroby:

Kryteria rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami, naświetlania pozagałkowego lub dekompresji oczodołu to ciężki obrzęk tkanek miękkich (BRAK SPECYFIKACJI klasa 2c), ryzyko owrzodzenia rogówki z wytrzeszczem lub bez, podwójne widzenie w zakresie 30 stopni i dysfunkcja nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których wystąpią postępy, będą obserwowani do końca badania z trwającym randomizowanym leczeniem.

Kryteria wycofania:

1. Pacjenci mogą w każdej chwili wycofać się z badania bez żadnych konsekwencji dla dalszego leczenia.
2. Pacjenci mogą zostać wycofani z badania według uznania badacza, jeśli zostaną uznani za nieprzestrzegających procedur badania lub ze względów bezpieczeństwa.
3. Pacjenci muszą zostać wycofani z badania, jeśli zajdą w ciążę lub rozwinie się u nich zastoinowa niewydolność serca, niewydolność nerek, koagulopatia, wrzód żołądka, choroba zapalna jelit, retinopatia cukrzycowa, nefropatia cukrzycowa, ciężka miopatia lub rabdomioliza.

Badania laboratoryjne przed randomizacją:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glukoza, HbA1c, kreatynina lub cystatyna C do oceny GFR zgodnie z procedurami poszczególnych ośrodków badawczych. Biobank próbek do analizy potencjalnych markerów oftalmopatii, DNA (kożuszek leukocytarny), RNA (krew pełna), surowicy i osocza zgodnie z odrębnymi instrukcjami pobierania próbek.

Wizyty kliniczne i leczenie oftalmopatii:

Endokrynolog i okulista oceniają obecność oftalmopatii u pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa i oceniają kryteria włączenia i wyłączenia przed randomizacją do leczenia z symwastatyną lub bez.

Aktywność oftalmopatii jest oceniana według CAS (ocena aktywności klinicznej) i rejestrowana przez okulistę:

Spontaniczny ból pozagałkowy 0. Nie 1. Tak Bolesne ruchy gałek ocznych 0. Nie 1, Tak Rumień powiek 0. Nie 1. Tak Zastrzyk spojówkowy 0. Nie 1. Tak Chemoza 0. Nie 1. Tak Obrzęk karunku 0. Nie 1. Tak Obrzęk lub obrzęk powiek 0. Nie 1, Tak Suma (punkty)

Równolegle wykonywana jest i rejestrowana przez okulistę ocena zmodyfikowanym CAS:

Spontaniczny ból pozagałkowy 0. Nie 1. Łagodne 2. Umiarkowane 3. Ciężkie Bolesne ruchy gałek ocznych 0. Nie 1. Łagodne 2. Umiarkowane 3. Ciężkie Rumień powiek 0. Nie 1. Łagodne 2. Umiarkowane 3. Ciężkie Wstrzyknięcie do spojówki 0. Nie 1. Łagodna 2. Umiarkowana 3. Ciężka chemia 0. Nie 1. Łagodne 2. Umiarkowane 3. Ciężkie Opuchnięta karunkula 0. Nie 1. Łagodne 2. Umiarkowane 3. Ciężkie Obrzęk lub opuchlizna powiek 0. Nie 1. Łagodne 2. Umiarkowane 3. Ciężkie Suma (punkty)

Nasilenie jest oceniane na podstawie następujących parametrów i rejestrowane w protokole okulisty: widzenie, wyczucie koloru, obrzęk brodawek oka, wypukłość oka, zaburzenia ruchów gałek ocznych, owrzodzenia rogówki.

Ocena funkcji tarczycy i oftalmopatii jest wykonywana przez endokrynologa/okulistę przy włączeniu oraz po 3 i 6 miesiącach. Okulista, który ocenia aktywność i nasilenie oftalmopatii, nie wie, do której grupy leczenia (symwastatyna lub grupa kontrolna) pacjent został losowo przydzielony (projekt z pojedynczą ślepą próbą).

Pacjenci są fotografowani na każdej wizycie, a co piąte zdjęcie stanu oftalmopatii jest wysyłane do innych ośrodków w celu oceny wybranych parametrów w CAS w celu oceny zmienności między obserwatorami.

Wszyscy pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wyłączenia oraz podpisali świadomą zgodę, zostaną losowo przydzieleni do leczenia symwastatyną 40 mg 1x1 lub bez dodatkowego leczenia przez 6 miesięcy. Leki do leczenia są przepisywane na 3 miesiące i powtarzane podczas wizyt kontrolnych. Informacje o odbiorze leków są sprawdzane z wykazami uzyskanymi z apteki.

Leczenie tarczycy:

Pacjenci z nadczynnością tarczycy typu Gravesa-Basedowa są leczeni ATD. Można tego dokonać metodą „zablokuj i zastąp” lub miareczkuj ATD zgodnie z lokalną tradycją, o ile w okresie badania uzyskana zostanie eutyreoza (normalne fT4 i fT3 z TSH poniżej górnej granicy lokalnego przedziału referencyjnego).

Pacjenci z kliniczną oftalmopatią w momencie rozpoznania mogą być włączeni do badania nie wcześniej niż 2 miesiące po leczeniu ATD i tylko wtedy, gdy osiągnięto biochemiczną lub kliniczną eutyreozę.

Pacjenci, którzy zaprzestali leczenia ATD, mogą zostać włączeni najwcześniej po 2 miesiącach i tylko w przypadku klinicznej i biochemicznej eutyreozy.

Pacjenci, którzy byli leczeni jodem promieniotwórczym, mogą zostać włączeni do badania po 6 miesiącach od leczenia jodem promieniotwórczym, jeśli są w stanie eutyreozy. W przypadku niedoczynności tarczycy pacjenci muszą być leczeni L-tyroksyną, a przed włączeniem muszą być klinicznie i biochemicznie w stanie eutyreozy.

Pacjentów, którzy przeszli tyreoidektomię, można włączyć do badania, gdy eutyreoza została osiągnięta za pomocą L-tyroksyny.

Względy statystyczne i projekt badania:

Podstawową zmienną oceny jest zmiana CAS po 6 miesiącach. Jeśli założy się, że spontaniczna zmiana bez leczenia wynosi -0,6, a poprawa CAS w grupie leczonej wynosi -1,9, potrzebnych jest 34 pacjentów w każdej grupie, aby osiągnąć moc 80% na poziomie istotności 0,05. Podstawą tych obliczeń jest badanie efektów leczenia selenem u pacjentów z łagodną do umiarkowanej oftalmopatią (Marcocci 2011).

Badacze dokonają stratyfikacji pod kątem palenia podczas randomizacji, która zostanie przeprowadzona w blokach po 6 w każdym uczestniczącym ośrodku.

Wskaźnik wtórnego wykluczenia i utraconej obserwacji pacjentów szacuje się na 10% w okresie badania. Dlatego badacze planują objąć łącznie 80 pacjentów. Oczekuje się, że następujące przyczyny spowodują wtórne wykluczenie/utratę pacjentów:

1. Skutki uboczne leczenia
2. Brak zgodności lub nieprzestrzeganie procedur bezpieczeństwa

Etyka:

Wszyscy pacjenci otrzymają pisemną informację o możliwościach leczenia, możliwych skutkach ubocznych zastosowanych leków oraz celu badania, który został zatwierdzony przez odpowiednie komisje etyczne.

Publikacja i autorstwo:

Główne wyniki zostaną przedstawione w odpowiednim czasopiśmie medycznym po omówieniu z uczestnikami badania, a autorstwo można zgłosić, jeśli wśród uczestników znalazło się co najmniej 10% całkowitej liczby pacjentów.

Harmonogram zwiedzania:

S = Badania przesiewowe, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, p-glukoza na czczo, HbA1c, eGFR (kreatynina i cystatyna C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, cholesterol, trójglicerydy R = Badania rutynowe , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, cholesterol, triglicerydy, TRAb, anty-TPO B = Próbki z Biobanku wg odrębnych instrukcji C = Kontrola kliniczna – parametry życiowe, badanie przedmiotowe, badanie wzroku status O = Okulista - stan oczu, OCT koniunkcji Q = kwestionariusz jakości życia (SF36, ThyrPro i GO-QoL)

Czas 0 S, B, C, O, Q 3 miesiące S, B, C, O, Q 6 miesięcy S, B, C, O, Q