Behandeling van Graves´Ophthalmopathy Met Simvastatine (GO-DS)

Progressie van GO van milde tot matige tot ernstige ziekte:

Criteria voor het starten van de behandeling met corticosteroïden, retrobulbaire bestraling of orbitale decompressie zijn ernstige zwelling van de weke delen (NO SPECS klasse 2c), risico op hoornvlieszweren met of zonder exophthalmus, dubbel zien binnen 30 graden en disfunctie van de oogzenuw. Patiënten die vorderingen maken, zullen worden gevolgd tot het einde van de studie met de lopende gerandomiseerde behandeling.

Intrekkingscriteria:

1. Patiënten kunnen zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek zonder gevolgen voor hun toekomstige behandeling.
2. Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker uit het onderzoek worden teruggetrokken als wordt geoordeeld dat ze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures of vanwege veiligheidsoverwegingen.
3. Patiënten moeten uit het onderzoek worden teruggetrokken als ze zwanger worden of congestief hartfalen, nierinsufficiëntie, coagulopathie, maagzweer, inflammatoire darmaandoening, diabetische retinopathie, diabetische nefropathie, ernstige myopathie of rabdomyolyse ontwikkelen.

Laboratoriumonderzoeken vóór randomisatie:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glucose, HbA1c, creatinine of cystatine C voor schatting van GFR volgens de routines van de individuele studiecentra. Biobank-monsters voor analyse van potentiële markers van oftalmopathie, DNA (buffy coat), RNA (volbloed), serum en plasma volgens afzonderlijke monstername-instructies.

Klinische afspraken en behandeling van oftalmopathie:

Endocrinoloog en oogarts beoordelen de aanwezigheid van oftalmopathie bij patiënten met de ziekte van Graves en beoordelen inclusie- en exclusiecriteria alvorens te randomiseren naar behandeling met of zonder simvastatine.

De activiteit van oftalmopathie wordt beoordeeld volgens CAS (clinical activity score) en geregistreerd door de oogarts:

Spontane retrobulbaire pijn 0. Nee 1. Ja Pijnlijke oogbewegingen 0. Nee 1, Ja Oogliderytheem 0. Nee 1. Ja Conjunctivale injectie 0. Nee 1. Ja Chemose 0. Nee 1. Ja Gezwollen caruncula 0. Nee 1. Ja Oedeem of zwelling van het ooglid 0. Nee 1, Ja Som (punten)

Parallel hieraan wordt de evaluatie met aangepast CAS uitgevoerd en geregistreerd door de oogarts:

Spontane retrobulbaire pijn 0. Nee 1. Licht 2. Matig 3. Ernstig Pijnlijke oogbewegingen 0. Nee 1. Mild 2. Matig 3. Ernstig Oogliderytheem 0. Nee 1. Mild 2. Matig 3. Ernstig Conjunctivale injectie 0. Nee 1. Licht 2. Matig 3. Ernstige chemose 0. Nee 1. Mild 2. Matig 3. Ernstig Gezwollen caruncula 0. Nee 1. Mild 2. Matig 3. Ernstig Ooglidoedeem of zwelling 0. Nee 1. Mild 2. Matig 3. Ernstig Som (punten)

De ernst wordt beoordeeld aan de hand van de volgende parameters en geregistreerd in het protocol van de oogarts: gezichtsvermogen, kleurgevoel, oedeem van oogpapillen, ooguitsteeksel, verminderde oogbewegingen, hoornvlieszweren.

Beoordeling van schildklierfunctie en oftalmopathie wordt uitgevoerd door een endocrinoloog/oogarts bij opname en na 3 en 6 maanden. De oogarts die de activiteit en de ernst van oftalmopathie evalueert, weet niet in welke behandelarm (simvastatine of controlegroep) de patiënt is gerandomiseerd (enkelblind ontwerp).

Patiënten worden bij elk bezoek gefotografeerd en elke vijfde foto van de oftalmopathiestatus wordt naar de andere centra gestuurd voor evaluatie van geselecteerde parameters in CAS om de variatie tussen waarnemers te evalueren.

Alle patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen maar geen exclusiecriteria hebben en een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, worden gerandomiseerd voor behandeling simvastatine 40 mg 1x1 of geen aanvullende behandeling gedurende 6 maanden. Geneesmiddelen voor behandeling worden gedurende 3 maanden voorgeschreven en herhaald tijdens controlebezoeken. Informatie over het ophalen van medicijnen wordt gecontroleerd met lijsten die zijn verkregen bij de apotheek.

Schildklier behandeling:

Patiënten met hyperthyreoïdie van Graves worden behandeld met ATD. Dit kan worden gedaan met de blok-en-vervangbenadering of door middel van titratie van ATD volgens de lokale traditie, zolang euthyreoïdie wordt bereikt tijdens de onderzoeksperiode (normale fT4 en fT3 met TSH onder de bovengrens van het lokale referentie-interval).

Patiënten met klinische oftalmopathie bij diagnose kunnen niet eerder dan 2 maanden na behandeling met ATD worden geïncludeerd en alleen als biochemische of klinische euthyreoïdie is bereikt.

Patiënten die gestopt zijn met ATD kunnen op zijn vroegst na 2 maanden worden opgenomen en alleen als ze klinisch en biochemisch euthyroïd zijn.

Patiënten die met radioactief jodium zijn behandeld, kunnen 6 maanden na radioactief jodium worden opgenomen als ze euthyroïd zijn. In geval van hypothyreoïdie moeten patiënten worden behandeld met L-thyroxine en klinisch en biochemisch euthyroïd zijn voordat ze worden opgenomen.

Patiënten die een thyreoïdectomie hebben ondergaan, kunnen worden opgenomen wanneer euthyreoïdie is bereikt met L-thyroxine.

Statistische overwegingen en onderzoeksopzet:

De primaire evaluatievariabele is verandering in CAS na 6 maanden. Als wordt aangenomen dat de spontane verandering zonder behandeling -0,6 is en als de verbetering van CAS in de behandelingsgroep -1,9 is, zijn er 34 patiënten in elke groep nodig om 80% power te bereiken bij een significantieniveau van 0,05. De basis van deze berekening is een onderzoek naar de effecten van seleniumbehandeling bij patiënten met milde tot matige oftalmopathie (Marcocci 2011).

De onderzoekers zullen stratificeren voor roken bij randomisatie, die zal worden uitgevoerd in blokken van 6 binnen elk deelnemend centrum.

Het secundaire uitsluitings- en uitvalpercentage van patiënten wordt geschat op 10% tijdens de onderzoeksperiode. De onderzoekers zijn daarom van plan om in totaal 80 patiënten op te nemen. De volgende redenen zullen naar verwachting leiden tot secundaire uitsluiting/verlies van patiënten:

1. Bijwerkingen van de behandeling
2. Gebrek aan naleving of veiligheidsroutines die niet worden gevolgd

Ethiek:

Alle patiënten zullen schriftelijke informatie ontvangen over behandelingsalternatieven, mogelijke bijwerkingen van gebruikte medicijnen en het doel van de studie, die is goedgekeurd door relevante ethische commissies.

Publicatie en auteurschap:

De primaire resultaten zullen na bespreking met de deelnemers aan de studie in een geschikt medisch tijdschrift worden gerapporteerd en auteurschap kan worden geclaimd als de deelnemer ten minste 10% van het totale aantal patiënten heeft geïncludeerd.

Bezoekschema:

S = Screeningstests, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, nuchtere p-glucose, HbA1c, eGFR (creatinine en cystatine C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, cholesterol, triglyceriden R = Routinetests , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, cholesterol, triglyceriden, TRAb, anti-TPO B = Biobankmonsters volgens afzonderlijke instructies C = Klinische controle - vitale functies, lichamelijk onderzoek, oog status O = Oogarts - oogstatus, OCT van conjunctief Q = Vragenlijst kwaliteit van leven (SF36, ThyrPro en GO-QoL)

Tijd 0 S, B, C, O, Q 3 maanden S, B, C, O, Q 6 maanden S, B, C, O, Q