Traitement de l'ophtalmopathie de Graves avec la simvastatine (GO-DS)

Progression de GO d'une maladie légère à modérée à grave :

Les critères de début de traitement par corticostéroïdes, irradiation rétrobulbaire ou décompression orbitaire sont un gonflement sévère des tissus mous (NO SPECS classe 2c), un risque d'ulcères cornéens avec ou sans exophtalmie, une vision double à moins de 30 degrés et un dysfonctionnement du nerf optique. Les patients qui progressent seront suivis jusqu'à la fin de l'étude avec le traitement randomisé en cours.

Critères de retrait :

1. Les patients peuvent se retirer de l'essai à tout moment sans aucune conséquence sur leur traitement futur.
2. Les patients peuvent être retirés de l'essai à la discrétion de l'investigateur s'ils sont jugés non conformes aux procédures de l'essai ou en raison de problèmes de sécurité.
3. Les patientes doivent être retirées de l'essai si elles tombent enceintes ou développent une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale, une coagulopathie, un ulcère gastrique, une maladie intestinale inflammatoire, une rétinopathie diabétique, une néphropathie diabétique, une myopathie sévère ou une rhabdomyolyse.

Examens de laboratoire avant la randomisation :

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glucose, HbA1c, créatinine ou cystatine C pour l'estimation du DFG selon les routines des centres d'étude individuels. Échantillons de la biobanque pour l'analyse de marqueurs potentiels d'ophtalmopathie, d'ADN (buffy coat), d'ARN (sang total), de sérum et de plasma selon des instructions d'échantillonnage distinctes.

Rendez-vous cliniques et traitement de l'ophtalmopathie:

L'endocrinologue et l'ophtalmologiste jugent la présence d'ophtalmopathie chez les patients atteints de la maladie de Basedow et évaluent les critères d'inclusion et d'exclusion avant la randomisation vers un traitement avec ou sans simvastatine.

L'activité de l'ophtalmopathie est jugée selon le CAS (score d'activité clinique) et enregistrée par l'ophtalmologiste :

Douleur rétrobulbaire spontanée 0. Non 1. Oui Mouvements oculaires douloureux 0. Non 1, Oui Érythème des paupières 0. Non 1. Oui Injection conjonctivale 0. Non 1. Oui Chémosis 0. Non 1. Oui Caroncule enflée 0. Non 1. Oui Œdème ou gonflement des paupières 0. Non 1, Oui Somme (points)

En parallèle, une évaluation avec CAS modifié est réalisée et enregistrée par l'ophtalmologiste :

Douleur rétrobulbaire spontanée 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Sévère Mouvements oculaires douloureux 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Sévère Érythème des paupières 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Sévère Injection conjonctivale 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Chémosis sévère 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Sévère Caroncule enflée 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Sévère Œdème ou gonflement des paupières 0. Non 1. Léger 2. Modéré 3. Sévère Somme (points)

La gravité est jugée par les paramètres suivants et enregistrée dans le protocole de l'ophtalmologiste : vision, sens des couleurs, œdème des papilles oculaires, protrusion oculaire, troubles des mouvements oculaires, ulcères cornéens.

L'évaluation de la fonction thyroïdienne et de l'ophtalmopathie est réalisée par un endocrinologue/ophtalmologiste à l'inclusion et après 3 et 6 mois. L'ophtalmologiste qui évalue l'activité et la sévérité de l'ophtalmopathie ne sait pas dans quel bras de traitement (simvastatine ou contrôle) le patient a été randomisé (étude en simple aveugle).

Les patients sont photographiés à chaque visite et une photographie sur cinq de l'état de l'ophtalmopathie est envoyée aux autres centres pour évaluation des paramètres sélectionnés dans le CAS afin d'évaluer la variation inter-observateur.

Tous les patients qui remplissent les critères d'inclusion et n'ont pas de critères d'exclusion et qui ont signé un consentement éclairé seront randomisés pour recevoir le traitement simvastatine 40 mg 1x1 ou aucun traitement supplémentaire pendant 6 mois. Les médicaments pour le traitement sont prescrits pendant 3 mois et répétés lors des visites de contrôle. Les informations sur la collecte des médicaments sont vérifiées avec des listes obtenues auprès de la pharmacie.

Traitement thyroïdien :

Les patients atteints d'hyperthyroïdie de Graves sont traités par ATD. Cela peut être fait avec l'approche bloquer et remplacer ou par titrage de l'ATD selon la tradition locale tant que l'euthyroïdie est atteinte pendant la période d'étude (fT4 et fT3 normales avec TSH inférieure à la limite supérieure de l'intervalle de référence local).

Les patients présentant une ophtalmopathie clinique au diagnostic peuvent être inclus au plus tôt 2 mois après le traitement par ATD et seulement si une euthyroïdie biochimique ou clinique a été atteinte.

Les patients ayant arrêté la médication avec ATD peuvent être inclus au plus tôt après 2 mois et seulement s'ils sont cliniquement et biochimiquement euthyroïdiens.

Les patients qui ont été traités par l'iode radioactif peuvent être inclus 6 mois après l'iode radioactif s'ils sont euthyroïdiens. En cas d'hypothyroïdie, les patients doivent être traités par L-thyroxine et être cliniquement et biochimiquement euthyroïdiens avant l'inclusion.

Les patients ayant subi une thyroïdectomie peuvent être inclus lorsque l'euthyroïdie a été obtenue avec la L-thyroxine.

Considérations statistiques et conception de l'étude :

La principale variable d'évaluation est le changement de CAS après 6 mois. Si l'on suppose que le changement spontané sans traitement est de -0,6 et si l'amélioration du CAS des groupes de traitement est de -1,9, 34 patients dans chaque groupe sont nécessaires pour atteindre une puissance de 80 % au niveau de signification de 0,05. La base de ce calcul est une étude sur les effets du traitement au sélénium chez les patients atteints d'ophtalmopathie légère à modérée (Marcocci 2011).

Les enquêteurs stratifieront pour le tabagisme lors de la randomisation qui sera effectuée en blocs de 6 dans chaque centre participant.

Le taux d'exclusion secondaire et de perdus de vue des patients est estimé à 10 % au cours de la période d'étude. Les investigateurs prévoient donc d'inclure un total de 80 patients. On s'attend à ce que les raisons suivantes entraînent une exclusion/perte secondaire de patients :

1. Effets secondaires du traitement
2. Manque de conformité ou routines de sécurité non suivies

Éthique:

Tous les patients recevront des informations écrites sur les alternatives de traitement, les effets secondaires possibles de tout médicament utilisé et le but de l'étude qui a été approuvé par les comités d'éthique compétents.

Publication et paternité :

Les résultats primaires seront rapportés dans une revue médicale appropriée après discussion avec les participants de l'étude et la paternité peut être revendiquée si le participant a inclus au moins 10 % du nombre total de patients.

Horaire des visites :

S = Tests de dépistage, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, p-glucose à jeun, HbA1c, DFGe (créatinine et cystatine C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, cholestérol, triglycérides R = Tests de routine , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, cholestérol, triglycérides, TRAb, anti-TPO B = Échantillons de la biobanque selon des instructions séparées C = Contrôle clinique - signes vitaux, examen physique, œil statut O = Ophtalmologiste - statut oculaire, OCT de conjonctif Q = Questionnaire de qualité de vie (SF36, ThyrPro et GO-QoL)

Temps 0 S, B, C, O, Q 3 mois S, B, C, O, Q 6 mois S, B, C, O, Q