Trattamento dell'oftalmopatia di Graves con simvastatina (GO-DS)

Progressione della OB da malattia lieve-moderata a grave:

I criteri per l'inizio del trattamento con corticosteroidi, irradiazione retrobulbare o decompressione orbitale sono grave gonfiore dei tessuti molli (NO SPECS classe 2c), rischio di ulcere corneali con o senza esoftalmo, visione doppia entro 30 gradi e disfunzione del nervo ottico. I pazienti che progrediranno saranno seguiti fino alla fine dello studio con il trattamento randomizzato in corso.

Criteri di recesso:

1. I pazienti possono ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento senza alcuna conseguenza per il loro futuro trattamento.
2. I pazienti possono essere ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore se giudicati non conformi alle procedure dello studio o per motivi di sicurezza.
3. I pazienti devono essere ritirati dalla sperimentazione in caso di gravidanza o sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, coagulopatia, ulcera gastrica, malattia infiammatoria intestinale, retinopatia diabetica, nefropatia diabetica, miopatia grave o rabdomiolisi.

Indagini di laboratorio prima della randomizzazione:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glucosio, HbA1c, creatinina o cistatina C per la stima del GFR secondo le routine dei singoli centri di studio. Campioni di biobanca per l'analisi di potenziali marcatori di oftalmopatia, DNA (buffy coat), RNA (sangue intero), siero e plasma secondo istruzioni di campionamento separate.

Appuntamenti clinici e trattamento dell'oftalmopatia:

L'endocrinologo e l'oftalmologo giudicano la presenza di oftalmopatia nei pazienti con malattia di Graves e valutano i criteri di inclusione ed esclusione prima della randomizzazione al trattamento con o senza simvastatina.

L'attività dell'oftalmopatia è giudicata in base al CAS (punteggio di attività clinica) e registrata dall'oftalmologo:

Dolore retrobulbare spontaneo 0. No 1. Sì Movimenti oculari dolorosi 0. No 1, Sì Eritema palpebrale 0. No 1. Sì Iniezione congiuntivale 0. No 1. Sì Chemosi 0. No 1. Sì Caruncola gonfia 0. No 1. Sì Edema o gonfiore delle palpebre 0. No 1, Sì Somma (punti)

Parallelamente, la valutazione con CAS modificato viene eseguita e registrata dall'oftalmologo:

Dolore retrobulbare spontaneo 0. No 1. Lieve 2. Moderato 3. Grave Movimenti oculari dolorosi 0. No 1. Lieve 2. Moderato 3. Grave Eritema palpebrale 0. No 1. Lieve 2. Moderato 3. Grave Iniezione congiuntivale 0. No 1. Lieve 2. Moderata 3. Grave chemosi 0. No 1. Lieve 2. Moderato 3. Grave Caruncola gonfia 0. No 1. Lieve 2. Moderato 3. Grave Edema o gonfiore della palpebra 0. No 1. Lieve 2. Moderato 3. Grave Somma (punti)

La gravità è giudicata dai seguenti parametri e registrata nel protocollo dell'oftalmologo: vista, senso del colore, edema della papilla oculare, protrusione oculare, movimenti oculari alterati, ulcere corneali.

Il giudizio sulla funzione tiroidea e l'oftalmopatia viene eseguito da un endocrinologo/oftalmologo all'inclusione e dopo 3 e 6 mesi. L'oftalmologo che valuta l'attività e la gravità dell'oftalmopatia non è a conoscenza del braccio di trattamento (simvastatina o controllo) a cui il paziente è stato randomizzato (disegno in singolo cieco).

I pazienti vengono fotografati ad ogni visita e ogni quinta fotografia dello stato dell'oftalmopatia viene inviata agli altri centri per la valutazione dei parametri selezionati in CAS per valutare la variazione inter-osservatore.

Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e mancano di criteri di esclusione e hanno firmato il consenso informato saranno randomizzati al trattamento simvastatina 40 mg 1x1 o nessun trattamento aggiuntivo per 6 mesi. I farmaci per il trattamento vengono prescritti per 3 mesi e ripetuti alle visite di controllo. Le informazioni sulla raccolta dei farmaci sono verificate con gli elenchi ottenuti dalla farmacia.

Trattamento della tiroide:

I pazienti con ipertiroidismo di Graves sono trattati con ATD. Questo può essere fatto con l'approccio blocco e sostituzione o mediante titolazione di ATD secondo la tradizione locale purché durante il periodo di studio si raggiunga l'eutiroidismo (fT4 e fT3 normali con TSH al di sotto del limite superiore dell'intervallo di riferimento locale).

I pazienti con oftalmopatia clinica alla diagnosi possono essere inclusi non prima di 2 mesi dopo il trattamento con ATD e solo se è stato raggiunto l'eutiroidismo biochimico o clinico.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con ATD possono essere inclusi al più presto dopo 2 mesi e solo se clinicamente e biochimicamente eutiroidei.

I pazienti che sono stati trattati con radioiodio possono essere inclusi 6 mesi dopo radioiodio se eutiroidei. In caso di ipotiroidismo, i pazienti devono essere trattati con L-tiroxina ed essere clinicamente e biochimicamente eutiroidei prima dell'inclusione.

I pazienti sottoposti a tiroidectomia possono essere inclusi quando l'eutiroidismo è stato raggiunto con L-tiroxina.

Considerazioni statistiche e disegno dello studio:

La variabile di valutazione primaria è il cambiamento nel CAS dopo 6 mesi. Se si presume che il cambiamento spontaneo senza trattamento sia -0,6 e se il miglioramento del gruppo di trattamento nel CAS sia -1,9, sono necessari 34 pazienti in ciascun gruppo per raggiungere l'80% di potenza a un livello di significatività di 0,05. La base di questo calcolo è uno studio sugli effetti del trattamento con selenio in pazienti con oftalmopatia da lieve a moderata (Marcocci 2011).

Gli investigatori stratificheranno per il fumo alla randomizzazione che verrà eseguita in blocchi di 6 all'interno di ciascun centro partecipante.

L'esclusione secondaria e il tasso di pazienti persi al follow-up è stimato al 10% durante il periodo di studio. Gli investigatori prevedono quindi di includere un totale di 80 pazienti. Si prevede che i seguenti motivi causino l'esclusione secondaria/la perdita di pazienti:

1. Effetti collaterali del trattamento
2. Mancanza di conformità o routine di sicurezza non seguite

Etica:

Tutti i pazienti riceveranno informazioni scritte sulle alternative terapeutiche, sui possibili effetti collaterali di eventuali farmaci utilizzati e sullo scopo dello studio che è stato approvato dai pertinenti comitati etici.

Pubblicazione e paternità:

I risultati primari saranno riportati in una rivista medica appropriata dopo la discussione con i partecipanti allo studio e la paternità può essere rivendicata se il partecipante ha incluso almeno il 10% del numero totale di pazienti.

Orario delle visite:

S = Test di screening, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, p-glucosio a digiuno, HbA1c, eGFR (creatinina e cistatina C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, colesterolo, trigliceridi R = Test di routine , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, colesterolo, trigliceridi, TRAb, anti-TPO B = Campioni della biobanca secondo istruzioni separate C = Controllo clinico - segni vitali, esame fisico, occhio stato O = Oftalmologo - stato dell'occhio, PTOM del congiuntivo Q = Questionario sulla qualità della vita (SF36, ThyrPro e GO-QoL)

Tempo 0 S, B, C, O, Q 3 mesi S, B, C, O, Q 6 mesi S, B, C, O, Q