Tratamento da Oftalmopatia de Graves com Sinvastatina (GO-DS)

Progressão de GO de doença leve-moderada a grave:

Os critérios para início do tratamento com corticosteroides, irradiação retrobulbar ou descompressão orbital são edema grave dos tecidos moles (sem especificações classe 2c), risco de úlceras da córnea com ou sem exoftalmia, visão dupla dentro de 30 graus e disfunção do nervo óptico. Os pacientes que progredirem serão acompanhados até o final do estudo com o tratamento randomizado em andamento.

Critérios de retirada:

1. Os pacientes podem desistir do estudo a qualquer momento, sem quaisquer consequências para o tratamento futuro.
2. Os pacientes podem ser retirados do estudo a critério do investigador se forem considerados não conformes com os procedimentos do estudo ou devido a questões de segurança.
3. Os pacientes devem ser retirados do estudo se engravidarem ou desenvolverem insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, coagulopatia, úlcera gástrica, doença inflamatória intestinal, retinopatia diabética, nefropatia diabética, miopatia grave ou rabdomiólise.

Investigações laboratoriais antes da randomização:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glicose, HbA1c, creatinina ou cistatina C para estimativa da TFG de acordo com as rotinas dos centros de estudo individuais. Amostras do biobanco para análise de marcadores potenciais de oftalmopatia, DNA (buffy coat), RNA (sangue total), soro e plasma de acordo com instruções de amostragem separadas.

Consultas clínicas e tratamento da oftalmopatia:

Endocrinologista e oftalmologista julgam a presença de oftalmopatia em pacientes com doença de Graves e avaliam critérios de inclusão e exclusão antes da randomização para tratamento com ou sem sinvastatina.

A atividade da oftalmopatia é julgada de acordo com o CAS (clinical activity score) e registrada pelo oftalmologista:

Dor retrobulbar espontânea 0. Não 1. Sim Movimentos oculares dolorosos 0. Não 1, Sim Eritema palpebral 0. Não 1. Sim Injeção conjuntival 0. Não 1. Sim Quemose 0. Não 1. Sim Carúncula inchada 0. Não 1. Sim Edema ou inchaço da pálpebra 0. Não 1, Sim Soma (pontos)

Paralelamente, a avaliação com CAS modificado é realizada e registrada pelo oftalmologista:

Dor retrobulbar espontânea 0. Não 1. Leve 2. Moderado 3. Grave Movimentos oculares dolorosos 0. Não 1. Leve 2. Moderado 3. Grave Eritema palpebral 0. Não 1. Leve 2. Moderada 3. Grave Injeção conjuntival 0. Não 1. Leve 2. Moderada 3. Quemose Grave 0. Não 1. Leve 2. Moderado 3. Grave Carúncula inchada 0. Não 1. Leve 2. Moderado 3. Grave Edema ou inchaço das pálpebras 0. Não 1. Leve 2. Moderado 3. Grave Soma (pontos)

A gravidade é julgada pelos seguintes parâmetros e registrados no protocolo do oftalmologista: visão, sensação de cor, edema de papilas oculares, protrusão ocular, movimentos oculares prejudicados, úlceras de córnea.

O julgamento da função tireoidiana e oftalmopatia é realizado por um endocrinologista/oftalmologista na inclusão e após 3 e 6 meses. O oftalmologista que avalia a atividade e a gravidade da oftalmopatia não sabe para qual braço de tratamento (sinvastatina ou controle) o paciente foi randomizado (desenho simples-cego).

Os pacientes são fotografados a cada visita e a cada cinco fotografias do estado da oftalmopatia é enviada aos outros centros para avaliação dos parâmetros selecionados no CAS para avaliar a variação interobservador.

Todos os pacientes que preencherem os critérios de inclusão e não tiverem critérios de exclusão e assinarem o consentimento informado serão randomizados para tratamento com sinvastatina 40 mg 1x1 ou nenhum tratamento adicional por 6 meses. Os medicamentos para tratamento são prescritos por 3 meses e repetidos nas visitas de controle. As informações sobre a coleta de medicamentos são conferidas com listas obtidas na farmácia.

Tratamento da tireóide:

Pacientes com hipertireoidismo de Graves são tratados com DAT. Isso pode ser feito com a abordagem de bloqueio e substituição ou por titulação de ATD de acordo com a tradição local, desde que o eutireoidismo seja alcançado durante o período do estudo (fT4 e fT3 normais com TSH abaixo do limite superior do intervalo de referência local).

Pacientes com oftalmopatia clínica no momento do diagnóstico podem ser incluídos não antes de 2 meses após o tratamento com DAT e somente se eutireoidismo bioquímico ou clínico tiver sido alcançado.

Os pacientes que interromperam a medicação com DTA podem ser incluídos no mínimo após 2 meses e somente se clinicamente e bioquimicamente eutireóideos.

Os pacientes que foram tratados com radioiodo podem ser incluídos 6 meses após o radioiodo se eutireóideos. Em caso de hipotireoidismo, os pacientes devem ser tratados com L-tiroxina e estar clínica e bioquimicamente eutireoideos antes da inclusão.

Pacientes que fizeram tireoidectomia podem ser incluídos quando o eutireoidismo foi alcançado com L-tiroxina.

Considerações estatísticas e desenho do estudo:

A variável de avaliação primária é a mudança no CAS após 6 meses. Se for assumido que a mudança espontânea sem tratamento é -0,6 e se a melhora dos grupos de tratamento no CAS for -1,9, são necessários 34 pacientes em cada grupo para atingir 80% de poder no nível de significância de 0,05. A base deste cálculo é um estudo sobre os efeitos do tratamento com selênio em pacientes com oftalmopatia leve a moderada (Marcocci 2011).

Os investigadores irão estratificar para fumar na randomização, que será realizada em blocos de 6 dentro de cada centro participante.

A taxa de exclusão secundária e perda de seguimento dos pacientes é estimada em 10% durante o período do estudo. Os investigadores, portanto, planejam incluir um total de 80 pacientes. Espera-se que os seguintes motivos causem exclusão secundária/perda de pacientes:

1. Efeitos colaterais do tratamento
2. Falta de conformidade ou rotinas de segurança não sendo seguidas

Ética:

Todos os pacientes receberão informações por escrito sobre alternativas de tratamento, possíveis efeitos colaterais de qualquer medicamento usado e o objetivo do estudo que foi aprovado pelos comitês de ética relevantes.

Publicação e autoria:

Os resultados primários serão relatados em uma revista médica apropriada após discussão com os participantes do estudo e a autoria pode ser reivindicada se o participante tiver incluído pelo menos 10% do número total de pacientes.

Horário de visitas:

S = Exames de triagem, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, jejum- p-glicose, HbA1c, eGFR (creatinina e cistatina C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, colesterol, triglicerídeos R = Exames de rotina , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, colesterol, triglicerídeos, TRAb, anti-TPO B = Biobanco de amostras de acordo com instruções separadas C = Controle clínico - sinais vitais, exame físico, olho status O = Oftalmologista - estado do olho, OCT de conjuntiva Q = Questionário de qualidade de vida (SF36,ThyrPro e GO-QoL)

Tempo 0 S, B, C, O, Q 3 meses S, B, C, O, Q 6 meses S, B, C, O, Q