Behandling af Graves' Oftalmopati med Simvastatin (GO-DS)

Progression af GO fra mild-moderat til svær sygdom:

Kriterier for start af behandling med kortikosteroider, retrobulbar bestråling eller orbital dekompression er alvorlig hævelse af blødt væv (INGEN SPECS klasse 2c), risiko for hornhindesår med eller uden exophthalmos, dobbeltsyn inden for 30 grader og dysfunktion af synsnerven. Patienter, der udvikler sig, vil blive fulgt indtil slutningen af ​​undersøgelsen med den igangværende randomiserede behandling.

Tilbagetrækningskriterier:

1. Patienter kan til enhver tid trække sig fra forsøget uden konsekvenser for deres fremtidige behandling.
2. Patienter kan trækkes ud af forsøget efter investigatorens skøn, hvis de vurderes at være ikke-kompatible med forsøgsprocedurerne eller på grund af sikkerhedsproblemer.
3. Patienter skal trækkes ud af forsøget, hvis de bliver gravide eller udvikler kongestiv hjertesvigt, nyreinsufficiens, koagulopati, mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, svær myopati eller rhabdomyolyse.

Laboratorieundersøgelser før randomisering:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glukose, HbA1c, kreatinin eller cystatin C til estimering af GFR efter de enkelte studiecentres rutiner. Biobankprøver til analyse af potentielle markører for oftalmopati, DNA (buffy coat), RNA (fuldblod), serum og plasma i henhold til separate prøveudtagningsinstruktioner.

Kliniske udnævnelser og behandling af oftalmopati:

Endokrinolog og øjenlæge vurderer tilstedeværelsen af ​​oftalmopati hos patienter med Graves' sygdom og vurderer inklusions- og eksklusionskriterier før randomisering til behandling med eller uden simvastatin.

Oftalmopatiens aktivitet bedømmes efter CAS (clinical activity score) og registreres af øjenlægen:

Spontan retrobulbar smerte 0. Nej 1. Ja Smertefulde øjenbevægelser 0. Nej 1, Ja Erytem i øjenlåget 0. Nej 1. Ja Konjunktival injektion 0. Nej 1. Ja Kemose 0. Nej 1. Ja Hævede caruncula 0. Nej 1. Ja Øjenlåg ødem eller hævelse 0. Nej 1, Ja Sum (point)

Sideløbende udføres og registreres evaluering med modificeret CAS af øjenlægen:

Spontan retrobulbar smerte 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig smertefuld øjenbevægelser 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig erytem i øjenlåget 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig konjunktival injektion 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig kemose 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Svært hævet caruncula 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig øjenlågsødem eller hævelse 0. Nej 1. Mild 2. Moderat 3. Alvorlig Sum (point)

Sværhedsgraden bedømmes ud fra følgende parametre og registreres i øjenlægens protokol: syn, farvesans, øjenpapilleødem, øjenfremspring, nedsatte øjenbevægelser, sår på hornhinden.

Bedømmelse af skjoldbruskkirtelfunktion og oftalmopati foretages af endokrinolog/øjenlæge ved inklusion og efter 3 og 6 måneder. Øjenlægen, der vurderer aktivitet og sværhedsgrad af oftalmopati, er ikke klar over, hvilken behandlingsarm (simvastatin eller kontrol) patienten er blevet randomiseret til (enkeltblindt design).

Patienterne fotograferes ved hvert besøg, og hvert femte fotografi af oftalmopatistatus sendes til de andre centre for evaluering af udvalgte parametre i CAS for at evaluere inter-observatør variationen.

Alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne og mangler eksklusionskriterier og har underskrevet informeret samtykke, vil blive randomiseret til behandling simvastatin 40 mg 1x1 eller ingen yderligere behandling i 6 måneder. Lægemidler til behandling ordineres i 3 måneder og gentages ved kontrolbesøg. Oplysninger om afhentning af lægemidler kontrolleres med lister indhentet fra apoteket.

Skjoldbruskkirtelbehandling:

Patienter med Graves' hyperthyroidisme behandles med ATD. Dette kan gøres med blok-og-erstat-tilgangen eller ved titrering af ATD i henhold til den lokale tradition, så længe der opnås euthyroidisme i undersøgelsesperioden (normal fT4 og fT3 med TSH under den øvre grænse for det lokale referenceinterval).

Patienter med klinisk oftalmopati ved diagnosen kan tidligst inkluderes 2 måneder efter behandling med ATD og kun hvis biokemisk eller klinisk euthyreoidisme er opnået.

Patienter, der er stoppet med medicinering med ATD, kan tidligst inkluderes efter 2 måneder og kun hvis klinisk og biokemisk euthyreoidea.

Patienter, der er blevet behandlet med radioaktivt jod, kan inkluderes 6 måneder efter radioaktivt jod, hvis euthyroid. Ved hypothyroidisme skal patienter behandles med L-thyroxin og være klinisk og biokemisk euthyroid før inklusion.

Patienter, der har fået foretaget thyreoidektomi, kan inkluderes, når euthyroidisme er opnået med L-thyroxin.

Statistiske overvejelser og undersøgelsesdesign:

Den primære evalueringsvariabel er ændring i CAS efter 6 måneder. Hvis det antages, at den spontane ændring uden behandling er -0,6, og hvis behandlingsgruppens forbedring i CAS er -1,9, er der behov for 34 patienter i hver gruppe for at opnå 80 % power ved signifikansniveau på 0,05. Grundlaget for denne beregning er en undersøgelse af effekt af selenbehandling hos patienter med mild til moderat oftalmopati (Marcocci 2011).

Efterforskerne vil stratificere for rygning ved randomisering, som vil blive udført i blokke af 6 inden for hvert deltagende center.

Den sekundære udelukkelse og tabt til opfølgningsrate for patienter estimeres til 10 % i løbet af undersøgelsesperioden. Efterforskerne planlægger derfor at inkludere i alt 80 patienter. Følgende årsager forventes at forårsage sekundær udelukkelse/tab af patienter:

1. Bivirkninger af behandlingen
2. Manglende overholdelse eller sikkerhedsrutiner bliver ikke fulgt

Etik:

Alle patienter vil modtage skriftlig information om behandlingsalternativer, mulige bivirkninger af eventuelle anvendte lægemidler og formålet med undersøgelsen, som er godkendt af relevante etiske komitéer.

Udgivelse og forfatterskab:

De primære resultater vil blive rapporteret i en passende medicinsk journal efter diskussion med deltagerne i undersøgelsen, og forfatterskab kan kræves, hvis deltageren har inkluderet mindst 10 % af det samlede antal patienter.

Besøg tidsplan:

S = Screeningstest, TSH, fT4, ft3, TRAb, TPOAb, Hb, fastende-p-glukose, HbA1c, eGFR (kreatinin og cystatin C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, kolesterol, triglycerider R = Rutinetest , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, kolesterol, triglycerider, TRAb, anti-TPO B = Biobankprøver i henhold til separate instruktioner C = Klinisk kontrol - vitale tegn, fysisk undersøgelse, øje status O = Øjenlæge - øjenstatus, OCT af konjunktiv Q = Livskvalitetsspørgeskema (SF36, ThyrPro og GO-QoL)

Tid 0 S, B, C, O, Q 3 måneder S, B, C, O, Q 6 måneder S, B, C, O, Q