Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves con Simvastatina (GO-DS)

Progresión de GO de enfermedad leve-moderada a grave:

Los criterios para el inicio del tratamiento con corticosteroides, irradiación retrobulbar o descompresión orbitaria son inflamación severa de los tejidos blandos (NO ESPECIFICACIONES clase 2c), riesgo de úlceras corneales con o sin exoftalmos, visión doble dentro de los 30 grados y disfunción del nervio óptico. Los pacientes que progresen serán seguidos hasta el final del estudio con el tratamiento aleatorizado en curso.

Criterios de retiro:

1. Los pacientes pueden retirarse del ensayo en cualquier momento sin ninguna consecuencia para su tratamiento futuro.
2. Los pacientes pueden ser retirados del ensayo a discreción del investigador si se considera que no cumplen con los procedimientos del ensayo o debido a problemas de seguridad.
3. Las pacientes deben retirarse del ensayo si quedan embarazadas o desarrollan insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, coagulopatía, úlcera gástrica, enfermedad inflamatoria intestinal, retinopatía diabética, nefropatía diabética, miopatía grave o rabdomiólisis.

Investigaciones de laboratorio antes de la aleatorización:

TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, p-glucosa, HbA1c, creatinina o cistatina C para la estimación de la TFG según las rutinas de los centros de estudio individuales. Muestras de biobanco para análisis de posibles marcadores de oftalmopatía, ADN (capa leucocitaria), ARN (sangre completa), suero y plasma de acuerdo con instrucciones de muestreo separadas.

Citas clínicas y tratamiento de oftalmopatía:

El endocrinólogo y el oftalmólogo juzgan la presencia de oftalmopatía en pacientes con enfermedad de Graves y evalúan los criterios de inclusión y exclusión antes de la aleatorización al tratamiento con o sin simvastatina.

La actividad de la oftalmopatía se juzga según el CAS (puntuación de actividad clínica) y la registra el oftalmólogo:

Dolor retrobulbar espontáneo 0. No 1. Sí Movimientos oculares dolorosos 0. No 1, Sí Eritema palpebral 0. No 1. Sí Inyección conjuntival 0. No 1. Sí Quemosis 0. No 1. Sí Carúncula hinchada 0. No 1. Sí Edema o hinchazón del párpado 0. No 1, Sí Suma (puntos)

Paralelamente se realiza y registra por el oftalmólogo la evaluación con CAS modificado:

Dolor retrobulbar espontáneo 0. No 1. Leve 2. Moderado 3. Severo Movimientos oculares dolorosos 0. No 1. Leve 2. Moderado 3. Severo Eritema palpebral 0. No 1. Leve 2. Moderada 3. Severa Inyección conjuntival 0. No 1. Leve 2. Moderada 3. Severa Quemosis 0. No 1. Leve 2. Moderada 3. Severa Carúncula hinchada 0. No 1. Leve 2. Moderado 3. Severo Edema o hinchazón del párpado 0. No 1. Leve 2. Moderado 3. Severo Suma (puntos)

La gravedad se juzga por los siguientes parámetros y se registra en el protocolo del oftalmólogo: visión, sentido del color, edema de papilas oculares, protrusión ocular, alteración de los movimientos oculares, úlceras corneales.

Un endocrinólogo/oftalmólogo evalúa la función tiroidea y la oftalmopatía en el momento de la inclusión y después de 3 y 6 meses. El oftalmólogo que evalúa la actividad y la gravedad de la oftalmopatía no sabe a qué brazo de tratamiento (simvastatina o control) se ha asignado al azar al paciente (diseño simple ciego).

Los pacientes son fotografiados en cada visita y cada quinta fotografía del estado de la oftalmopatía se envía a los otros centros para la evaluación de parámetros seleccionados en CAS para evaluar la variación entre observadores.

Todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y carezcan de criterios de exclusión y hayan firmado el consentimiento informado serán aleatorizados a tratamiento con simvastatina 40 mg 1x1 o ningún tratamiento adicional durante 6 meses. Los medicamentos para el tratamiento se prescriben durante 3 meses y se repiten en las visitas de control. La información sobre la recogida de medicamentos se coteja con listas obtenidas de la farmacia.

Tratamiento de la tiroides:

Los pacientes con hipertiroidismo de Graves son tratados con ATD. Esto se puede hacer con el enfoque de bloqueo y reemplazo o mediante la titulación de ATD de acuerdo con la tradición local, siempre que se logre el eutiroidismo durante el período de estudio (fT4 y fT3 normales con TSH por debajo del límite superior del intervalo de referencia local).

Los pacientes con oftalmopatía clínica al momento del diagnóstico pueden incluirse no antes de los 2 meses posteriores al tratamiento con ATD y solo si se ha logrado el eutiroidismo bioquímico o clínico.

Los pacientes que han suspendido la medicación con ATD pueden incluirse como muy pronto después de 2 meses y solo si clínica y bioquímicamente son eutiroideos.

Los pacientes que han sido tratados con yodo radiactivo pueden incluirse 6 meses después del tratamiento con yodo radiactivo si son eutiroideos. En caso de hipotiroidismo, los pacientes deben ser tratados con L-tiroxina y estar clínica y bioquímicamente eutiroideos antes de su inclusión.

Los pacientes a los que se les ha realizado una tiroidectomía pueden incluirse cuando se ha logrado el eutiroidismo con L-tiroxina.

Consideraciones estadísticas y diseño del estudio:

La variable de evaluación primaria es el cambio en CAS después de 6 meses. Si se supone que el cambio espontáneo sin tratamiento es -0,6 y si la mejora de los grupos de tratamiento en CAS es -1,9, se necesitan 34 pacientes en cada grupo para lograr un poder del 80 % con un nivel de significancia de 0,05. La base de este cálculo es un estudio sobre los efectos del tratamiento con selenio en pacientes con oftalmopatía leve a moderada (Marcocci 2011).

Los investigadores estratificarán por tabaquismo en la aleatorización que se realizará en bloques de 6 dentro de cada centro participante.

La exclusión secundaria y la tasa de pérdida de seguimiento de los pacientes se estima en un 10 % durante el período de estudio. Por lo tanto, los investigadores planean incluir un total de 80 pacientes. Se espera que las siguientes razones causen la exclusión/pérdida secundaria de pacientes:

1. Efectos secundarios del tratamiento
2. Falta de cumplimiento o no se siguen las rutinas de seguridad.

Ética:

Todos los pacientes recibirán información por escrito sobre las alternativas de tratamiento, los posibles efectos secundarios de cualquier fármaco utilizado y el objetivo del estudio que ha sido aprobado por los comités de ética pertinentes.

Publicación y autoría:

Los resultados primarios se informarán en una revista médica apropiada después de la discusión con los participantes del estudio y se puede reclamar la autoría si el participante ha incluido al menos el 10 % del número total de pacientes.

Horario de visitas:

S = Pruebas de detección, TSH, fT4, fT3, TRAb, TPOAb, Hb, p-glucosa en ayunas, HbA1c, eGFR (creatinina y cistatina C), ASAT, ALAT, ALP, GT, CK, colesterol, triglicéridos R = Pruebas de rutina , TSH, fT4, fT3, Hb, eGFR, CK, ASAT, ALAT, ALP, GT, colesterol, triglicéridos, TRAb, anti-TPO B = Muestras del biobanco según instrucciones separadas C = Control clínico - signos vitales, examen físico, ojo estado O = Oftalmólogo - estado del ojo, OCT de conjuntiva Q = Cuestionario de calidad de vida (SF36, ThyrPro y GO-QoL)

Tiempo 0 S, B, C, O, Q 3 meses S, B, C, O, Q 6 meses S, B, C, O, Q