Авелумаб при химиорезистентных гестационных трофобластических неоплазиях (TROPHIMMUN)

Критерии включения для всех пациентов:

• Женщина старше 18 лет - Пациенты с функциональным статусом Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

• Пациенты с адекватной функцией костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≥ 1,5 x 10 9 /л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 /л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (возможно переливание крови).

• Пациенты с адекватной функцией почек:

  • Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения)

• Пациенты с адекватной функцией печени

  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x UNL и АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL для пациентов с метастазами в печень)
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 16 недель

• Подтверждение недетородного статуса для женщин детородного возраста. Эволютивную беременность можно исключить в следующих случаях:

  • в случае предыдущей гистерэктомии
  • если уровень ХГЧ в сыворотке ≥ 2000 МЕ/л и при УЗИ органов малого таза не определяется внутри- или внематочное плодное яйцо
  • если уровень ХГЧ в сыворотке < 2000 МЕ/л при первом измерении и повышение ХГЧ в сыворотке <100% при втором измерении, проведенном через 3 дня
• Высокоэффективная контрацепция, если существует риск зачатия. (Примечание: влияние исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции, определяемых как методы с частотой неудач менее 1% в год. Необходима высокоэффективная контрацепция по крайней мере за 28 дней до, во время и в течение как минимум 60 дней после лечения авелумабом.
• Пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании
• Пациенты, связанные с режимом социального страхования
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Когорта Конкретные критерии включения:

- Пациенты с гестационным трофобластическим заболеванием, резистентным к монохимиотерапии (метотрексат и/или актиномицин-D).

Специфические критерии включения когорты B:

• Пациенты с гестационным трофобластическим заболеванием, резистентным к полихимиотерапии (таким как EMA-CO, EMA-EP, BEP, … режимы) без ограничения количества предшествующих линий химиотерапии
• Пациенты с ограниченным риском быстрого прогрессирования, по данным «Справочного центра трофобластических заболеваний». В случае, когда доступна подтвержденная терапевтическая альтернатива (химиотерапия на основе солей платины в случае резистентности к полихимиотерапии без солей платины), пациент должен быть проинформирован, и терапевтическая альтернатива будет предложена в приоритетном порядке.

Критерий исключения:

• Предварительная терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA 4 (включая ипилимумаб, тремелимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек).
• Заболевания, несовместимые с авелумабом, такие как застойная сердечная недостаточность; респираторный дистресс; отказ печени; аллергия.
• Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака in situ шейки матки или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.

• Все субъекты с метастазами в головной мозг, кроме тех, которые соответствуют следующим критериям:

  • Метастазы в головной мозг, которые подвергались местному лечению и клинически стабильны в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
  • Отсутствие сохраняющейся неврологической симптоматики, связанной с мозговой локализацией заболевания (допустимы последствия, являющиеся следствием лечения метастазов в головной мозг)
  • Субъекты с метастазами в головной мозг должны либо отказаться от стероидов, за исключением стабильной или уменьшающейся дозы <10 мг преднизолона в день (или его эквивалента)
• Пациенты, получающие любую системную химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативных целей), в течение 2 недель с момента последней дозы перед началом исследуемого лечения (или более длительный период в зависимости от определенных характеристик используемых препаратов). Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения исследуемым препаратом.
• Стойкая токсичность (> CTCAE степени 1), за исключением алопеции и сенсорной невропатии ≤ степени 2, вызванных предшествующей противораковой терапией.
• Лечение другими исследуемыми агентами
• Окклюзионный синдром кишечника, воспалительное заболевание кишечника, иммунный колит или другое желудочно-кишечное расстройство, которое не позволяет пероральный прием лекарств, например мальабсорбция.
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения
• Пациенты с тяжелыми острыми или хроническими заболеваниями, включая иммунный пневмонит, воспалительное заболевание кишечника, легочный фиброз или психические заболевания, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела, анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т.е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы Global Initiative for Asthma 2011).
• Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Положительный тест на поверхностный антиген ВГВ и/или подтверждающую РНК ВГС (если результат теста на антитела к ВГС положительный)
• Введение живой вакцины в течение 4 недель до первой дозы авелумаба.
• Лечение пероральными антикоагулянтами, такими как кумадин.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Ниже приведены исключения из этого критерия исключения:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может обостряться при приеме иммуностимулирующих средств. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или имеют детородный потенциал и не применяют приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля рождаемости.
• ЭКГ покоя с QTc> 470 мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток (за исключением аутологичной трансплантации костного мозга)
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE Grade ≥ 3)
• Больные под опекой.