Avelumab i kjemo-resistente svangerskapstrofoblastiske neoplasier (TROPHIMMUN)

Inkluderingskriterier for alle pasienter:

• Kvinne eldre enn 18 år – Pasienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus ≤ 2

• Pasienter med tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Absolutt antall nøytrofile granulocytter ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Blodplateantall ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan ha fått blodoverføring).

• Pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon:

  • Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode)

• Pasienter med tilstrekkelig leverfunksjon

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x UNL og AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL for pasienter med levermetastaser)
• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker

• Bekreftelse av ikke-fertil status for kvinner i fertil alder. En evolutiv graviditet kan utelukkes i følgende tilfeller:

  • ved tidligere hysterektomi
  • hvis serum-hCG-nivå ≥ 2 000 IE/L og ingen intra- eller ekstrauterin svangerskapssekk oppdages på bekkenultralyd
  • hvis serum-hCG-nivå < 2 000 IE/L ved en første måling og serum-hCG øker <100 % ved en andre måling utført 3 dager senere
• Svært effektiv prevensjon dersom det er fare for unnfangelse. (Merk: Effekten av utprøvingsmedisinen på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; derfor må kvinner i fertil alder godta å bruke 2 svært effektive prevensjonsmidler, definert som metoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Svært effektiv prevensjon er nødvendig minst 28 dager før, gjennom og i minst 60 dager etter avelumab-behandling.
• Pasienter som ga sitt skriftlige informerte samtykke til å delta i studien
• Pasienter tilknyttet et sosialforsikringsregime
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Kohort A-spesifikke inkluderingskriterier:

- Pasienter med trofoblastisk sykdom som er resistente mot mono-kjemoterapi (metotreksat og/eller actinomycin-D)

Kohort B-spesifikke inkluderingskriterier:

• Pasienter med trofoblastisk svangerskapssykdom som er resistente mot polykjemoterapi (som EMA-CO; EMA-EP; BEP; … regimer) uten begrensning i antall tidligere kjemoterapilinjer
• Pasienter med begrenset risiko for rask progresjon, ifølge "Centre de reference des maladies trophoblastiques". I tilfellet der et validert terapeutisk alternativ er tilgjengelig (platinasaltbasert kjemoterapi ved resistens mot polykjemoterapi uten platinasalt), skal pasienten ha blitt informert og det terapeutiske alternativet vil bli foreslått i prioritet.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA 4 (inkludert ipilimumab, tremelimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier).
• Sykdom, uforenlig med avelumab, slik som kongestiv hjertesvikt; åndenød; leversvikt; allergi.
• Pasienter med sekundær primær kreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 5 år.

• Alle forsøkspersoner med hjernemetastaser, bortsett fra de som oppfyller følgende kriterier:

  • Hjernemetastaser som har blitt behandlet lokalt og er klinisk stabile i minst 2 uker før påmelding
  • Ingen pågående nevrologiske symptomer som er relatert til hjernelokalisering av sykdommen (sekvele som er en konsekvens av behandlingen av hjernemetastaser er akseptable)
  • Personer med hjernemetastaser må enten være steroidfrie bortsett fra en stabil eller avtagende dose på <10 mg daglig prednison (eller tilsvarende)
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.
• Vedvarende toksisitet (>CTCAE grad 1) med unntak av alopecia og sensorisk nevropati ≤ grad 2, forårsaket av tidligere kreftbehandling.
• Behandling med andre undersøkelsesmidler
• Tarmokklusivt syndrom, inflammatorisk tarmsykdom, immunkolitt eller annen gastrointestinal lidelse som ikke tillater oral medisinering som malabsorpsjon.
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II) , eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Pasienter med alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunpneumonitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer, enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (dvs. 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma Global Initiative for Asthma 2011).
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Positiv test for HBV-overflateantigen og/eller bekreftende HCV-RNA (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt)
• Administrering av en levende vaksine innen 4 uker før første dose avelumab.
• Behandling med oral antikoagulant som Coumadin.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før start av studiebehandling. Følgende er unntak fra dette eksklusjonskriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres ved mottak av immunstimulerende midler. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende, eller er i fertil alder og ikke praktiserer en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon (unntatt autolog benmargstransplantasjon)
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE Grade ≥ 3)
• Pasienter under vergemål.