Avelumab bei Chemo-resistenten Gestations-Trophoblasten-Neoplasien (TROPHIMMUN)

Einschlusskriterien für alle Patienten:

• Frauen über 18 Jahre – Patienten mit einem Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Patienten mit ausreichender Knochenmarkfunktion:

  • Absolute neutrophile Granulozytenzahl ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (möglicherweise Bluttransfusion).

• Patienten mit ausreichender Nierenfunktion:

  • Berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)

• Patienten mit ausreichender Leberfunktion

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x UNL und AST/ALT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL für Patienten mit Lebermetastasen)
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben

• Bestätigung der Nicht-Gebärfähigkeit für Frauen im gebärfähigen Alter. Eine evolutive Schwangerschaft kann in folgenden Fällen ausgeschlossen werden:

  • im Falle einer früheren Hysterektomie
  • wenn Serum-hCG-Spiegel ≥ 2.000 IE/l und keine intra- oder extrauterine Gestationshöhle im Ultraschall des Beckens nachweisbar sind
  • wenn der Serum-hCG-Spiegel < 2.000 IE/l bei einer ersten Messung und der Serum-hCG-Spiegel < 100 % bei einer zweiten Messung, die 3 Tage später durchgeführt wird, ansteigt
• Hochwirksame Verhütung bei Empfängnisgefahr. (Anmerkung: Die Auswirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, 2 hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 60 Tage nach der Behandlung mit Avelumab erforderlich.
• Patienten, die ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben
• Patienten, die einer Sozialversicherung angeschlossen sind
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Spezifische Einschlusskriterien für Kohorte A:

- Patientinnen mit trophoblastischer Gestationserkrankung, die gegenüber einer Monochemotherapie (Methotrexat und/oder Actinomycin-D

Spezifische Einschlusskriterien für Kohorte B:

• Patientinnen mit trophoblastischer Gestationserkrankung, die gegen eine Polychemotherapie (wie EMA-CO; EMA-EP; BEP; … Regime) resistent sind, ohne Begrenzung der Anzahl vorheriger Chemotherapielinien
• Patienten mit begrenztem Risiko einer schnellen Progression, laut "Centre de reference des maladies trophoblastiques". In dem Fall, dass eine validierte therapeutische Alternative verfügbar ist (platinhaltige Chemotherapie bei Resistenz gegen eine Polychemotherapie ohne Platinsalz), muss der Patient informiert worden sein und die therapeutische Alternative wird vorrangig vorgeschlagen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder Anti-CTLA 4 (einschließlich Ipilimumab, Tremelimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation abzielen oder Immun-Checkpoint-Wege).
• Krankheit, die mit Avelumab nicht vereinbar ist, wie Herzinsuffizienz; Atemstörung; Leberversagen; Allergie.
• Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.

• Alle Probanden mit Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sind
  • Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel)
  • Probanden mit Hirnmetastasen müssen entweder Steroide abgesetzt haben, mit Ausnahme einer stabilen oder abnehmenden Dosis von <10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent).
• Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder einem längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament begonnen wurden.
• Anhaltende Toxizitäten (> CTCAE-Grad 1) mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie ≤ Grad 2, verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie.
• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen
• Darmverschlusssyndrom, entzündliche Darmerkrankung, Immunkolitis oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die keine orale Medikation zulassen, wie z. B. Malabsorption.
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II) , oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Patienten mit schweren akuten oder chronischen Erkrankungen, einschließlich Immunpneumonitis, entzündlichen Darmerkrankungen, Lungenfibrose oder psychiatrischen Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, jede Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (dh 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma Global Initiative for Asthma 2011).
• Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde)
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Avelumab-Dosis.
• Behandlung mit oralen Antikoagulanzien wie Coumadin.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen oder im gebärfähigen Alter sind und keine medizinisch akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden
• Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation (ohne autologe Knochenmarktransplantation)
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE-Grad ≥ 3)
• Patienten unter Vormundschaft.