Awelumab w opornych na chemioterapię ciążowych nowotworach trofoblastycznych (TROPHIMMUN)

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów:

• Kobieta w wieku powyżej 18 lat — Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacjenci z prawidłową czynnością szpiku kostnego :

  • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 10 9 /l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10 9 /l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (może być przetaczana krew).

• Pacjenci z prawidłową czynnością nerek :

  • Obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)

• Pacjenci z prawidłową czynnością wątroby

  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x UNL i AspAT/AlAT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni

• Potwierdzenie braku możliwości zajścia w ciążę dla kobiet w wieku rozrodczym. Ciążę ewolucyjną można wykluczyć w następujących przypadkach:

  • w przypadku przebytej histerektomii
  • jeśli poziom hCG w surowicy ≥ 2 000 IU/l i nie wykryto wewnątrzmacicznego lub zewnątrzmacicznego pęcherzyka ciążowego w badaniu ultrasonograficznym miednicy mniejszej
  • jeśli poziom hCG w surowicy < 2 000 IU/l przy pierwszym pomiarze i wzrost hCG w surowicy < 100% przy drugim pomiarze wykonanym 3 dni później
• Wysoce skuteczna antykoncepcja, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. (Uwaga: wpływ badanego leku na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji, zdefiniowanych jako metody o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Wymagane jest stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 28 dni przed, w trakcie i przez co najmniej 60 dni po leczeniu awelumabem.
• Pacjenci, którzy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
• Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kohorta A Określone kryteria włączenia:

- Pacjenci z ciążową chorobą trofoblastyczną oporną na monochemioterapię (metotreksat i (lub) aktynomycyna-D

Specyficzne kryteria włączenia do kohorty B:

• Pacjentki z ciążową chorobą trofoblastyczną oporne na polichemioterapię (m.in. EMA-CO; EMA-EP; BEP; … schematy) bez ograniczenia liczby wcześniejszych linii chemioterapii
• Pacjenci z ograniczonym ryzykiem szybkiej progresji, zgodnie z „Centre de reference des maladies trophoblastiques”. W przypadku, gdy dostępna jest zwalidowana alternatywa terapeutyczna (chemioterapia oparta na soli platyny w przypadku oporności na polichemioterapię bez soli platyny), pacjent musi zostać poinformowany, a alternatywa terapeutyczna zostanie zaproponowana w pierwszej kolejności.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA 4 (w tym ipilimumab, tremelimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych układu odpornościowego).
• Choroba niezgodna z awelumabem, taka jak zastoinowa niewydolność serca; Niewydolność oddechowa; niewydolność wątroby; alergia.
• Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.

• Wszyscy pacjenci z przerzutami do mózgu, z wyjątkiem tych, którzy spełniają następujące kryteria:

  • Przerzuty do mózgu, które były leczone miejscowo i są stabilne klinicznie przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem
  • Brak trwających objawów neurologicznych związanych z lokalizacją choroby w mózgu (dopuszczalne są następstwa leczenia przerzutów do mózgu)
  • Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą być odstawieni od sterydów, z wyjątkiem stabilnej lub zmniejszającej się dawki <10 mg prednizonu na dobę (lub jego odpowiednika)
• Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 2 tygodni od ostatniej dawki przed badaniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem.
• Utrzymująca się toksyczność (stopień > 1. wg CTCAE) z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej ≤ 2. stopnia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Leczenie innymi czynnikami badawczymi
• Zespół zarostu jelit, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie jelita grubego lub inne zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które uniemożliwia przyjmowanie doustnych leków, takie jak złe wchłanianie.
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Pacjenci z ciężkimi, ostrymi lub przewlekłymi schorzeniami, w tym immunologicznym zapaleniem płuc, nieswoistym zapaleniem jelit, zwłóknieniem płuc lub zaburzeniami psychicznymi, w tym niedawnymi (w ciągu ostatniego roku) lub aktywnymi myślami lub zachowaniami samobójczymi; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne, anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech częściowo kontrolowanej astmy Global Initiative for Asthma 2011).
• Znana choroba związana z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy HBV i/lub potwierdzający RNA HCV (jeśli wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV był pozytywny)
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki awelumabu.
• Leczenie doustnymi antykoagulantami, takimi jak Coumadin.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Następujące wyjątki od tego kryterium wykluczenia:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych;
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środków immunostymulujących. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, lub są w wieku rozrodczym i nie stosują medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w okresie 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.
• Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (z wyłączeniem autologicznego przeszczepu szpiku kostnego)
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego postaci, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE)
• Pacjenci pod opieką.