Avelumab bij chemoresistente zwangerschapstrofoblastische neoplasieën (TROPHIMMUN)

Inclusiecriteria voor alle patiënten:

• Vrouw ouder dan 18 jaar - Patiënten met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2

• Patiënten met een adequate beenmergfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofiele granulocyten ≥ 1,5 x 10 9 /l
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (mogelijk bloedtransfusie).

• Patiënten met een adequate nierfunctie:

  • Berekende creatinineklaring >= 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode)

• Patiënten met een adequate leverfunctie

  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x UNL en ASAT/ALAT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL voor patiënten met levermetastasen)
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken

• Bevestiging van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Een evolutieve zwangerschap kan worden uitgesloten in de volgende gevallen:

  • in het geval van een eerdere hysterectomie
  • als serum hCG-spiegel ≥ 2 000 IE/L en geen intra- of extra-uteriene zwangerschapszak wordt gedetecteerd op echografie van het bekken
  • als de serum-hCG-spiegel < 2.000 IE/L bij een eerste meting en de serum-hCG-waarde <100% stijgt bij een tweede meting die 3 dagen later wordt uitgevoerd
• Zeer effectieve anticonceptie als er een risico op bevruchting bestaat. (Opmerking: de effecten van het proefgeneesmiddel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Zeer effectieve anticonceptie is minimaal 28 dagen vóór, gedurende en gedurende ten minste 60 dagen na de behandeling met avelumab vereist.
• Patiënten die hun schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven om deel te nemen aan het onderzoek
• Patiënten aangesloten bij een sociaal verzekeringsstelsel
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Cohort A specifieke inclusiecriteria:

- Patiënten met zwangerschapstrofoblastziekte die resistent zijn tegen monochemotherapie (methotrexaat en/of actinomycine-D

Cohort B specifieke inclusiecriteria:

• Patiënten met zwangerschapstrofoblastziekte die resistent zijn tegen polychemotherapie (zoals EMA-CO; EMA-EP; BEP; … regimes) zonder beperking in het aantal eerdere chemotherapielijnen
• Patiënten met een beperkt risico op snelle progressie, volgens "Centre de reference des maladies trofoblastiques". In het geval dat er een gevalideerd therapeutisch alternatief beschikbaar is (chemotherapie op basis van platinazout in geval van resistentie tegen polychemotherapie zonder platinazout), moet de patiënt hiervan op de hoogte zijn gebracht en zal het therapeutisch alternatief met voorrang worden voorgesteld.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA 4 (inclusief ipilimumab, tremelimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen) of immuuncontrolepuntroutes).
• Ziekte, onverenigbaar met avelumab, zoals congestief hartfalen; ademhalingsproblemen; Leverfalen; allergie.
• Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.

• Alle proefpersonen met hersenmetastasen, behalve degenen die aan de volgende criteria voldoen:

  • Hersenmetastasen die lokaal zijn behandeld en minimaal 2 weken voorafgaand aan inschrijving klinisch stabiel zijn
  • Geen aanhoudende neurologische symptomen die verband houden met de hersenlokalisatie van de ziekte (restverschijnselen die een gevolg zijn van de behandeling van hersenmetastasen zijn acceptabel)
  • Proefpersonen met hersenmetastasen moeten ofwel geen steroïden meer gebruiken, behalve een stabiele of afnemende dosis van <10 mg prednison per dag (of equivalent)
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen), binnen 2 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). De patiënt kan een stabiele dosis bisfosfonaten voor botmetastasen krijgen, voor en tijdens het onderzoek, zolang hiermee ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is begonnen.
• Aanhoudende toxiciteiten (>CTCAE graad 1) met uitzondering van alopecia en sensorische neuropathie ≤ graad 2, veroorzaakt door eerdere kankertherapie.
• Behandeling met andere onderzoeksagentia
• Bowel occlusive syndrome, inflammatoire darmaandoening, immuuncolitis of andere gastro-intestinale aandoening die geen orale medicatie toestaat, zoals malabsorptie.
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II) of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is
• Patiënten met ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder immuunpneumonitis, inflammatoire darmziekte, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
• Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (dwz 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma Global Initiative for Asthma 2011).
• Bekende aan het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest)
• Toediening van een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis avelumab.
• Behandeling met oraal antistollingsmiddel zoals Coumadin.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Uitzonderingen op dit uitsluitingscriterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag;
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van immunostimulerende middelen. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of in de vruchtbare leeftijd zijn en geen medisch aanvaardbare anticonceptie toepassen
• Rust-ECG met QTc > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie (exclusief autologe beenmergtransplantatie)
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE-graad ≥ 3)
• Patiënten onder curatele.