Avelumab 治疗耐药妊娠滋养细胞肿瘤 (TROPHIMMUN)

所有患者的纳入标准：

• 18 岁以上的女性 - 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态≤2 的患者

• 具有足够骨髓功能的患者：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×10 9 /L
  • 血小板计数≥100×10 9 /L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（可能已输血）。

• 具有足够肾功能的患者 :

  • 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）计算的肌酐清除率 >= 30 毫升/分钟

• 肝功能正常的患者

  • 血清胆红素 ≤ 1.5 x UNL 和 AST/ALT ≤ 2.5 X UNL（肝转移患者≤ 5 X UNL）
• 患者的预期寿命必须≥ 16 周

• 确认有生育能力的妇女的非生育状态。 在以下情况下可以排除进化妊娠：

  • 在以前的子宫切除术的情况下
  • 如果血清 hCG 水平 ≥ 2 000 IU/L 且盆腔超声未检测到宫内或宫外孕囊
  • 如果第一次测量时血清 hCG 水平 < 2000 IU/L 并且在 3 天后进行的第二次测量中血清 hCG 增加 <100%
• 如果存在受孕风险，则采取高效避孕措施。 （注：试验药物对发育中的人类胎儿的影响未知；因此，有生育能力的女性必须同意使用 2 种高效避孕方法，定义为每年失败率低于 1% 的方法。 avelumab 治疗前至少 28 天、治疗期间和治疗后至少 60 天需要高效避孕。
• 书面知情同意参加研究的患者
• 加入社会保险制度的患者
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

队列 A 具体纳入标准：

- 患有对单一化疗（甲氨蝶呤和/或放线菌素-D）耐药的妊娠滋养细胞疾病患者

队列 B 特定的纳入标准：

• 对多种化疗（如 EMA-CO；EMA-EP；BEP；……方案）耐药的妊娠滋养细胞疾病患者，既往化疗线数不受限制
• 根据“Centre de reference des maladies trophoblastiques”，快速进展风险有限的患者。 如果有经过验证的治疗替代方案可用（如果对无铂盐的综合化疗产生耐药，则可以使用基于铂盐的化疗），必须告知患者并优先推荐治疗替代方案。

排除标准：

• 既往使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA 4（包括易普利姆玛、曲美木单抗或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物）进行治疗或免疫检查点通路）。
• 疾病，与avelumab不相容，例如充血性心力衰竭；呼吸窘迫;肝功能衰竭;过敏。
• 患有第二原发性癌症的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的原位宫颈癌，或经过治愈性治疗且无疾病证据 ≥ 5 年的其他实体瘤。

• 所有患有脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外：

  • 已接受局部治疗且在入组前至少 2 周临床稳定的脑转移瘤
  • 没有与疾病脑部定位相关的持续神经系统症状（脑转移治疗后遗症是可以接受的）
  • 患有脑转移的受试者必须停用类固醇，但稳定或减少剂量的每日<10mg泼尼松（或等效物）除外
• 在研究治疗前最后一次给药后 2 周内接受任何全身化疗、放疗（姑息治疗除外）的患者（或更长的时间，具体取决于所用药物的定义特征）。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐治疗骨转移，只要这些是在研究药物治疗前至少 4 周开始的。
• 持续性毒性（>CTCAE 1 级），脱发和感觉神经病变 ≤ 2 级除外，由先前的癌症治疗引起。
• 与其他研究药物一起治疗
• 肠闭塞综合征、炎症性肠病、免疫性结肠炎或其他不允许口服药物的胃肠道疾病，如吸收不良。
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级） ，或需要药物治疗的严重心律失常
• 患有严重的急性或慢性疾病的患者，包括免疫性肺炎、炎症性肠病、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 已知的对单克隆抗体的严重超敏反应、任何过敏反应史或不受控制的哮喘（即部分控制的哮喘的 3 个或更多特征 2011 年全球哮喘倡议）。
• 已知与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关的疾病。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• HBV 表面抗原和/或确认性 HCV RNA 检测呈阳性（如果抗 HCV 抗体检测呈阳性）
• avelumab 首次给药前 4 周内给予活疫苗。
• 用口服抗凝剂如香豆素治疗。

• 研究治疗开始前 7 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此排除标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）；
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物；
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
• 怀孕或哺乳期或有生育能力但未采用医学上可接受的节育方法的女性患者
• 24 小时内 2 个或更多时间点的静息心电图 QTc > 470 毫秒或长 QT 综合征家族史。
• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植（不包括自体骨髓移植）
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE ≥ 3 级）
• 被监护的病人。