Avelumab kemorezisztens terhességi trofoblasztos neoplasiákban (TROPHIMMUN)

Felvételi kritériumok minden betegre:

• 18 évesnél idősebb nő – Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza ≤ 2

• Megfelelő csontvelőfunkcióval rendelkező betegek:

  • Abszolút neutrofil granulocitaszám ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (lehet, hogy vérátömlesztést kaptak).

• Megfelelő veseműködésű betegek:

  • Számított kreatinin-clearance >= 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (vagy helyi intézményi standard módszer) szerint

• Megfelelő májfunkciójú betegek

  • A szérum bilirubin ≤ 1,5 x UNL és AST/ALT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL májmetasztázisos betegeknél)
• A betegek várható élettartamának legalább 16 hétnek kell lennie

• Fogamzóképes korú nők nem fogamzóképes státuszának megerősítése. Az evolúciós terhesség a következő esetekben zárható ki:

  • korábbi méheltávolítás esetén
  • ha a szérum hCG-szint ≥ 2 000 NE/L, és a kismedencei ultrahangvizsgálat nem mutat ki méhen belüli vagy extrauterin terhességi zsákot
  • ha a szérum hCG-szint < 2 000 NE/L az első méréskor, és a szérum hCG szintje <100% a 3 nappal később végzett második mérésnél
• Nagyon hatékony fogamzásgátlás, ha fennáll a fogamzás veszélye. (Megjegyzés: A kísérleti gyógyszer hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, ezért a fogamzóképes korú nőknek el kell fogadniuk 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlást, amelyek definíciója szerint olyan módszerek, amelyek sikertelenségének aránya kevesebb, mint évi 1%. Nagyon hatékony fogamzásgátlásra van szükség legalább 28 nappal az avelumab-kezelés előtt, a kezelés alatt és legalább 60 napig azt követően.
• Azok a betegek, akik írásos beleegyezésüket adták a vizsgálatban való részvételhez
• Társadalombiztosítási rendszerhez kötött betegek
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Az A kohorsz speciális felvételi feltételei:

- monokemoterápiára (metotrexát és/vagy aktinomicin-D) rezisztens terhességi trofoblasztos betegségben szenvedő betegek

B kohorsz specifikus felvételi kritériumai:

• A gesztációs trofoblasztos betegségben szenvedő betegek, akik rezisztensek a polikemoterápiára (például EMA-CO; EMA-EP; BEP; … kezelési rendek), a korábbi kemoterápiás vonalak számának korlátozása nélkül
• A "Centre de reference des maladies trophoblastiques" szerint a gyors progresszió korlátozott kockázatával rendelkező betegek. Abban az esetben, ha validált terápiás alternatíva áll rendelkezésre (platinasó alapú kemoterápia platina-só nélküli polikemoterápiával szembeni rezisztencia esetén), a beteget tájékoztatni kell, és a terápiás alternatívát prioritásként javasolják.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA 4 (beleértve az ipilimumabot, tremelimumabot vagy bármely más antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt célozza) vagy immunellenőrző pályák).
• Az avelumabbal össze nem egyeztethető betegség, például pangásos szívelégtelenség; légzési nehézség; májelégtelenség; allergia.
• Második primer rákos betegek, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák vagy más szolid daganat, amelyet 5 évnél hosszabb ideig gyógyítóan kezeltek betegségre utaló jelek nélkül.

• Minden agyi metasztázisban szenvedő alany, kivéve azokat, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • Olyan agyi áttétek, amelyeket lokálisan kezeltek és klinikailag stabilak legalább 2 hétig a felvétel előtt
  • Nincsenek folyamatos neurológiai tünetek, amelyek a betegség agyi lokalizációjával kapcsolatosak (az agyi áttétek kezelésének következményei elfogadhatók)
  • Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyoknak nem kell szteroidot szedniük, kivéve a napi 10 mg-nál kisebb prednizon (vagy azzal egyenértékű) stabil vagy csökkenő adagot.
• Bármilyen szisztémás kemoterápiában, radioterápiában (kivéve palliatív okokból) részesülő betegek a vizsgálati kezelést megelőző utolsó adagtól számított 2 héten belül (vagy az alkalmazott szerek meghatározott jellemzőitől függően hosszabb ideig). A páciens stabil adag biszfoszfonátot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezeket legalább 4 héttel a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés előtt elkezdték.
• Perzisztens toxicitások (>CTCAE 1. fokozat), kivéve az alopecia és a szenzoros neuropathia ≤ 2. fokozata, amelyet korábbi rákterápia okozott.
• Kezelés más vizsgálati szerekkel
• Bélelzáródási szindróma, gyulladásos bélbetegség, immunrendszeri vastagbélgyulladás vagy egyéb gyomor-bélrendszeri rendellenesség, amely nem teszi lehetővé az orális gyógyszeres kezelést, például felszívódási zavar.
• Klinikailag jelentős (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívizominfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II) , vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar
• Súlyos akut vagy krónikus betegségben szenvedő betegek, beleértve az immunrendszeri tüdőgyulladást, gyulladásos bélbetegséget, tüdőfibrózist vagy pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók, bármely anamnézisben szereplő anafilaxia vagy kontrollálatlan asztma (azaz a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzője, Global Initiative for Asthma 2011).
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) összefüggő betegség.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Pozitív teszt a HBV felületi antigénre és/vagy megerősítő HCV RNS-re (ha az anti-HCV antitest pozitív lett)
• Élő vakcina beadása az avelumab első adagját megelőző 4 héten belül.
• Kezelés orális antikoagulánsokkal, például Coumadinnal.

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. A következők kivételek e kizárási feltétel alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció);
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist;
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szerek alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Terhes, szoptató vagy fogamzóképes nőbetegek, akik nem alkalmaznak orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert
• Nyugalmi EKG QTc-nél > 470 msec 2 vagy több időpontban egy 24 órás perióduson belül, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt (kivéve az autológ csontvelő-transzplantációt)
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE Grade ≥ 3)
• Gyámság alatt álló betegek.