Avelumab u chemorezistentních gestačních trofoblastických neoplazií (TROPHIMMUN)

Kritéria zařazení pro všechny pacienty:

• Žena starší 18 let – pacienti s výkonnostním stavem východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2

• Pacienti s adekvátní funkcí kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilních granulocytů ≥ 1,5 x 10 9 /l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (může být transfuzí krve).

• Pacienti s adekvátní funkcí ledvin:

  • Vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)

• Pacienti s adekvátní funkcí jater

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x UNL a AST/ALT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL u pacientů s jaterními metastázami)
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů

• Potvrzení o stavu mimo fertilitu pro ženy ve fertilním věku. Evoluční těhotenství lze vyloučit v následujících případech:

  • v případě předchozí hysterektomie
  • pokud hladina hCG v séru ≥ 2 000 IU/l a při ultrazvukovém vyšetření pánve není detekován žádný intrauterinní nebo extrauterinní gestační váček
  • pokud hladina hCG v séru < 2 000 IU/l při prvním měření a sérový hCG se zvýší o < 100 % při druhém měření provedeném o 3 dny později
• Vysoce účinná antikoncepce, pokud existuje riziko početí. (Poznámka: Účinky zkušebního léku na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných antikoncepcí, definovaných jako metody s mírou selhání menší než 1 % ročně. Vysoce účinná antikoncepce je vyžadována nejméně 28 dní před léčbou avelumabem, v jejím průběhu a nejméně 60 dnů po léčbě.
• Pacienti, kteří dali písemný informovaný souhlas s účastí ve studii
• Pacienti v režimu sociálního pojištění
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Specifická kritéria pro zařazení do kohorty A:

- pacientky s gestačním trofoblastickým onemocněním rezistentním na monochemoterapii (methotrexát a/nebo aktinomycin-D

Specifická kritéria pro zařazení do kohorty B:

• Pacientky s gestačním trofoblastickým onemocněním rezistentním na polychemoterapii (jako jsou režimy EMA-CO; EMA-EP; BEP; …) bez omezení počtu předchozích linií chemoterapie
• Pacienti s omezeným rizikem rychlé progrese podle „Centre de reference des maladies trophoblastiques“. V případě, že je k dispozici ověřená terapeutická alternativa (chemoterapie na bázi platinové soli v případě rezistence na polychemoterapii bez platinové soli), musí být pacient informován a přednostně mu bude navržena terapeutická alternativa.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA 4 (včetně ipilimumabu, tremelimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo cesty imunitního kontrolního bodu).
• Onemocnění neslučitelné s avelumabem, jako je městnavé srdeční selhání; dýchací obtíže; selhání jater; alergie.
• Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.

• Všichni jedinci s metastázami v mozku, kromě těch, kteří splňují následující kritéria:

  • Mozkové metastázy, které byly léčeny lokálně a jsou klinicky stabilní alespoň 2 týdny před zařazením
  • Žádné přetrvávající neurologické příznaky související s mozkovou lokalizací onemocnění (následky, které jsou důsledkem léčby mozkových metastáz, jsou přijatelné)
  • Subjekty s metastázami v mozku musí být buď bez steroidů, s výjimkou stabilní nebo klesající dávky <10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu)
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou studovaným lékem.
• Přetrvávající toxicity (> CTCAE stupeň 1) s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie ≤ stupně 2, způsobené předchozí léčbou rakoviny.
• Léčba jinými zkoumanými látkami
• Syndrom okluzivního střeva, zánětlivé onemocnění střev, imunitní kolitida nebo jiná gastrointestinální porucha, která neumožňuje perorální léčbu, jako je malabsorpce.
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Pacienti se závažnými akutními nebo chronickými zdravotními stavy včetně imunitní pneumonitidy, zánětlivého onemocnění střev, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Známé závažné hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky, jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu Global Initiative for Asthma 2011).
• Známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo konfirmační HCV RNA (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní)
• Podání živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou avelumabu.
• Léčba perorálními antikoagulancii, jako je Coumadin.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před zahájením studijní léčby. Následující výjimky z tohoto vylučovacího kritéria:

  • Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulačních látek. Vhodné jsou pacienti s diabetem I. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící nebo jsou ve fertilním věku a neprovádějí lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce
• Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk (s výjimkou autologní transplantace kostní dřeně)
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE ≥ 3)
• Pacienti pod opatrovnictvím.