Avelumabe em Neoplasias Trofoblásticas Gestacionais Quimiorresistentes (TROPHIMMUN)

Critérios de inclusão para todos os pacientes:

• Mulher com mais de 18 anos - Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacientes com função adequada da medula óssea:

  • Contagem absoluta de granulócitos neutrófilos ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (pode ter sido transfundido).

• Pacientes com função renal adequada:

  • Depuração de creatinina calculada >= 30 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local)

• Pacientes com função hepática adequada

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x UNL e AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes com metástases hepáticas)
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas

• Confirmação da condição de não grávidas para mulheres com potencial para engravidar. Uma gravidez evolutiva pode ser descartada nos seguintes casos:

  • em caso de histerectomia anterior
  • se o nível sérico de hCG ≥ 2.000 UI/L e nenhum saco gestacional intra ou extra-uterino for detectado na ultrassonografia pélvica
  • se o nível sérico de hCG for < 2.000 UI/L em uma primeira medição e o hCG sérico aumentar <100% em uma segunda medição realizada 3 dias depois
• Contracepção altamente eficaz se houver risco de concepção. (Observação: os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; assim, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 60 dias após o tratamento com avelumabe.
• Pacientes que deram seu consentimento informado por escrito para participar do estudo
• Doentes inscritos num regime de segurança social
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critérios de inclusão específicos da Coorte A:

- Pacientes com doença trofoblástica gestacional resistente à monoquimioterapia (metotrexato e/ou actinomicina-D

Critérios de inclusão específicos da Coorte B:

• Pacientes com doença trofoblástica gestacional resistentes à poliquimioterapia (como EMA-CO; EMA-EP; BEP; … esquemas) sem limitação no número de linhas de quimioterapia anteriores
• Pacientes com risco limitado de progressão rápida, de acordo com o "Centre de reference des maladies trophoblastiques". No caso de uma alternativa terapêutica validada estar disponível (quimioterapia à base de sal de platina em caso de resistência à poliquimioterapia sem sal de platina), o paciente deve ter sido informado e a alternativa terapêutica será proposta com prioridade.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA 4 (incluindo ipilimumabe, tremelimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune).
• Doença, incompatível com avelumab, como insuficiência cardíaca congestiva; desconforto respiratório; insuficiência hepática; alergia.
• Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.

• Todos os indivíduos com metástases cerebrais, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

  • Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
  • Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados com a localização cerebral da doença (as sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis)
  • Indivíduos com metástases cerebrais devem estar sem esteróides, exceto uma dose estável ou decrescente de <10mg de prednisona diária (ou equivalente)
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 2 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento com o medicamento do estudo.
• Toxicidades persistentes (>CTCAE grau 1) com exceção de alopecia e neuropatia sensorial ≤ grau 2, causadas por terapia oncológica anterior.
• Tratamento com outros agentes em investigação
• Síndrome de oclusão intestinal, doença inflamatória intestinal, colite imune ou outro distúrbio gastrointestinal que não permite medicação oral, como má absorção.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II) , ou arritmia cardíaca grave que requer medicação
• Pacientes com condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo pneumonite imune, doença inflamatória intestinal, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais, qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada Global Initiative for Asthma 2011).
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo)
• Administração de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose de avelumabe.
• Tratamento com anticoagulante oral como Coumadin.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo. As seguintes são exceções a este critério de exclusão:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber agentes imunoestimulantes. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes, ou com potencial para engravidar e que não praticam um método de controle de natalidade clinicamente aceitável
• ECG de repouso com QTc > 470 mseg em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco (excluindo transplante autólogo de medula óssea)
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE Grau ≥ 3)
• Pacientes sob tutela.