Avélumab dans les néoplasies trophoblastiques gestationnelles chimiorésistantes (TROPHIMMUN)

Critères d'inclusion pour tous les patients :

• Femme de plus de 18 ans - Patients avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

• Patients ayant une fonction médullaire adéquate :

  • Nombre absolu de granulocytes neutrophiles ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (peut avoir été transfusé).

• Patients ayant une fonction rénale adéquate :

  • Clairance de la créatinine calculée >= 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou méthode standard institutionnelle locale)

• Patients ayant une fonction hépatique adéquate

  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x UNL et AST/ALT ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL pour les patients présentant des métastases hépatiques)
• Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines

• Confirmation du statut de non-procréation pour les femmes en âge de procréer. Une grossesse évolutive peut être écartée dans les cas suivants :

  • en cas d'hystérectomie antérieure
  • si taux sérique d'hCG ≥ 2 000 UI/L et aucun sac gestationnel intra ou extra-utérin n'est détecté à l'échographie pelvienne
  • si taux d'hCG sérique < 2 000 UI/L lors d'une première mesure et augmentation de l'hCG sérique < 100 % lors d'une deuxième mesure effectuée 3 jours plus tard
• Contraception très efficace si le risque de conception existe. (Remarque : les effets du médicament à l'essai sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 contraceptifs très efficaces, définis comme des méthodes présentant un taux d'échec inférieur à 1 % par an. Une contraception hautement efficace est requise au moins 28 jours avant, pendant et pendant au moins 60 jours après le traitement par l'avélumab.
• Patients ayant donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
• Patients affiliés à un régime d'assurance sociale
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte A :

- Patientes atteintes d'une maladie trophoblastique gestationnelle résistante à la monochimiothérapie (méthotrexate et/ou actinomycine-D

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte B :

• Patients atteints d'une maladie trophoblastique gestationnelle résistante à la polychimiothérapie (comme EMA-CO ; EMA-EP ; BEP ; … régimes) sans limitation du nombre de lignes de chimiothérapie précédentes
• Patients à risque limité de progression rapide, selon le "Centre de référence des maladies trophoblastiques". Dans le cas où une alternative thérapeutique validée est disponible (chimiothérapie à base de sel de platine en cas de résistance à la polychimiothérapie sans sel de platine), le patient devra avoir été informé et l'alternative thérapeutique sera proposée en priorité.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA 4 (y compris ipilimumab, tremelimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle immunitaire).
• Maladie incompatible avec l'avélumab, telle que l'insuffisance cardiaque congestive ; détresse respiratoire; insuffisance hépatique; allergie.
• Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.

• Tous les sujets présentant des métastases cérébrales, sauf ceux répondant aux critères suivants :

  • Métastases cérébrales qui ont été traitées localement et qui sont cliniquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription
  • Aucun symptôme neurologique persistant lié à la localisation cérébrale de la maladie (les séquelles résultant du traitement des métastases cérébrales sont acceptables)
  • Les sujets présentant des métastases cérébrales doivent être soit sans stéroïdes, sauf une dose stable ou décroissante de <10 mg de prednisone par jour (ou équivalent)
• Patients recevant toute chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 2 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement avec le médicament à l'étude.
• Toxicités persistantes (> grade CTCAE 1) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle ≤ grade 2, causées par un traitement anticancéreux antérieur.
• Traitement avec d'autres agents expérimentaux
• Syndrome occlusif intestinal, maladie inflammatoire de l'intestin, colite immunitaire ou autre trouble gastro-intestinal qui ne permet pas la prise de médicaments par voie orale comme la malabsorption.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de la classification de la New York Heart Association) , ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
• Patients souffrant de troubles médicaux aigus ou chroniques graves, y compris une pneumonite immunitaire, une maladie inflammatoire de l'intestin, une fibrose pulmonaire ou des troubles psychiatriques, y compris des idées ou des comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux, tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé Global Initiative for Asthma 2011).
• Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Test positif pour l'antigène de surface du VHB et / ou l'ARN du VHC de confirmation (si l'anticorps anti-VHC est positif)
• Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose d'avélumab.
• Traitement par anticoagulant oral type Coumadin.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les exceptions à ce critère d'exclusion sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire);
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Patientes enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer et ne pratiquant pas de méthode de contraception médicalement acceptable
• ECG de repos avec QTc > 470 msec sur 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques (à l'exclusion de la greffe de moelle osseuse autologue)
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE Grade ≥ 3)
• Patients sous tutelle.