Avelumab nelle neoplasie trofoblastiche gestazionali chemioresistenti (TROPHIMMUN)

Criteri di inclusione per tutti i pazienti:

• Donna di età superiore a 18 anni - Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2

• Pazienti con adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei granulociti neutrofili ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10 9 /L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (potrebbe essere stato sottoposto a trasfusione di sangue).

• Pazienti con funzionalità renale adeguata:

  • Clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)

• Pazienti con funzionalità epatica adeguata

  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x UNL e AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL per i pazienti con metastasi epatiche)
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane

• Conferma dello stato di non gravidanza per le donne in età fertile. Una gravidanza evolutiva può essere esclusa nei seguenti casi:

  • in caso di precedente isterectomia
  • se il livello sierico di hCG ≥ 2 000 UI/L e nessun sacco gestazionale intra o extrauterino viene rilevato all'ecografia pelvica
  • se il livello sierico di hCG < 2 000 UI/L in una prima misurazione e l'hCG sierico aumenta <100% in una seconda misurazione eseguita 3 giorni dopo
• Contraccezione altamente efficace se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sullo sviluppo del feto umano non sono noti; pertanto, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 contraccettivi altamente efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 60 giorni dopo il trattamento con avelumab.
• Pazienti che hanno dato il loro consenso informato scritto a partecipare allo studio
• Pazienti affiliati a un regime di previdenza sociale
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Coorte A criteri di inclusione specifici:

- Pazienti con malattia trofoblastica gestazionale resistente alla monochemioterapia (metotrexato e/o actinomicina-D

Criteri di inclusione specifici della coorte B:

• Pazienti con malattia trofoblastica gestazionale resistente alla polichemioterapia (come regimi EMA-CO; EMA-EP; BEP; …) senza limitazione nel numero di precedenti linee di chemioterapia
• Pazienti con rischio limitato di rapida progressione, secondo il "Centre de reference des maladies trophoblastiques". Nel caso in cui sia disponibile un'alternativa terapeutica validata (chemioterapia a base di sale di platino in caso di resistenza alla polichemioterapia senza sale di platino), il paziente deve essere stato informato e l'alternativa terapeutica sarà proposta in via prioritaria.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA 4 (inclusi ipilimumab, tremelimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario).
• Malattia incompatibile con avelumab, come insufficienza cardiaca congestizia; problema respiratorio; insufficienza epatica; allergia.
• Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.

• Tutti i soggetti con metastasi cerebrali, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

  • Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
  • Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili)
  • I soggetti con metastasi cerebrali devono essere privi di steroidi ad eccezione di una dose stabile o decrescente di <10 mg di prednisone al giorno (o equivalente)
• - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 2 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio.
• Tossicità persistenti (>CTCAE grado 1) ad eccezione di alopecia e neuropatia sensoriale ≤ grado 2, causate da precedente terapia antitumorale.
• Trattamento con altri agenti sperimentali
• Sindrome da occlusione intestinale, malattia infiammatoria intestinale, colite immunitaria o altri disturbi gastrointestinali che non consentono farmaci per via orale come il malassorbimento.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II) , o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci
• Pazienti con gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui polmonite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali, qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (cioè, 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato Global Initiative for Asthma 2011).
• Malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo)
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose di avelumab.
• Trattamento con anticoagulanti orali come Coumadin.

• - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Fanno eccezione a questo criterio di esclusione:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si ricevono agenti immunostimolanti. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, o in età fertile e che non praticano un metodo di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali (escluso il trapianto autologo di midollo osseo)
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE ≥ 3)
• Pazienti sotto tutela.