Avelumab en neoplasias trofoblásticas gestacionales quimiorresistentes (TROPHIMMUN)

Criterios de inclusión para todos los pacientes:

• Mujer mayor de 18 años - Pacientes con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Pacientes con función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de granulocitos de neutrófilos ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (puede haber sido una transfusión de sangre).

• Pacientes con función renal adecuada:

  • Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)

• Pacientes con función hepática adecuada

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x UNL y AST/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL para pacientes con metástasis hepáticas)
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas

• Confirmación del estado de no procreación para mujeres en edad fértil. Se puede descartar un embarazo evolutivo en los siguientes casos:

  • en caso de una histerectomía previa
  • si el nivel sérico de hCG ≥ 2 000 UI/L y no se detecta saco gestacional intra o extrauterino en la ecografía pélvica
  • si el nivel de hCG sérica < 2 000 UI/L en una primera medición y la hCG sérica aumenta < 100 % en una segunda medición realizada 3 días después
• Anticoncepción altamente eficaz si existe riesgo de concepción. (Nota: se desconocen los efectos del fármaco de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos del 1 % por año. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 60 días después del tratamiento con avelumab.
• Pacientes que dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
• Pacientes afiliados a un régimen de seguro social
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A:

- Pacientes con enfermedad trofoblástica gestacional resistente a monoquimioterapia (metotrexato y/o actinomicina-D

Criterios de inclusión específicos de la cohorte B:

• Pacientes con enfermedad trofoblástica gestacional resistente a poliquimioterapia (tales como regímenes EMA-CO; EMA-EP; BEP;…) sin limitación en el número de líneas de quimioterapia previas
• Pacientes con riesgo limitado de progresión rápida, según el "Centre de reference des maladies trophoblastiques". En el caso de que se disponga de una alternativa terapéutica validada (quimioterapia basada en sales de platino en caso de resistencia a la poliquimioterapia sin sales de platino), se deberá haber informado al paciente y se propondrá prioritariamente la alternativa terapéutica.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA 4 (incluidos ipilimumab, tremelimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T) o vías de puntos de control inmunitarios).
• Enfermedad, incompatible con avelumab, como insuficiencia cardíaca congestiva; dificultad respiratoria; insuficiencia hepática; alergia.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.

• Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

  • Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
  • Ausencia de síntomas neurológicos continuos que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
  • Los sujetos con metástasis cerebrales deben estar sin esteroides, excepto una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Toxicidades persistentes (>CTCAE grado 1) con la excepción de alopecia y neuropatía sensorial ≤ grado 2, causadas por terapia previa contra el cáncer.
• Tratamiento con otros agentes en investigación
• Síndrome oclusivo intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmunitaria u otro trastorno gastrointestinal que no permita la medicación oral como la malabsorción.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) , o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Pacientes con condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen neumonitis inmune, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales, cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada Global Initiative for Asthma 2011).
• Enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo)
• Administración de una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de avelumab.
• Tratamiento con anticoagulante oral tipo Coumadin.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Son excepciones a este criterio de exclusión las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o en período de lactancia, o que están en edad fértil y que no practican un método anticonceptivo médicamente aceptable
• ECG en reposo con QTc > 470 mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
• Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre (excluido el trasplante autólogo de médula ósea)
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE Grado ≥ 3)
• Pacientes bajo tutela.