Avelumab i kemoresistenta graviditetstrofoblastiska neoplasier (TROPHIMMUN)

Inklusionskriterier för alla patienter:

• Kvinna äldre än 18 år - Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

• Patienter med adekvat benmärgsfunktion:

  • Absolut antal neutrofilgranulocyter ≥ 1,5 x 10 9 /L
  • Trombocytantal ≥ 100 x 10 9 /L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan ha fått blodtransfusion).

• Patienter med adekvat njurfunktion:

  • Beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod)

• Patienter med adekvat leverfunktion

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x UNL och ASAT/ALT ≤ 2,5 X UNL (≤ 5 X UNL för patienter med levermetastaser)
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor

• Bekräftelse av icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder. En evolutiv graviditet kan uteslutas i följande fall:

  • vid tidigare hysterektomi
  • om serum-hCG-nivå ≥ 2 000 IE/L och ingen intra- eller extrauterin graviditetspåse detekteras på bäckenultraljud
  • om serum-hCG-nivån < 2 000 IE/L vid en första mätning och serum-hCG ökar <100 % vid en andra mätning utförd 3 dagar senare
• Mycket effektiv preventivmedel om risk för befruktning finns. (Notera: Effekterna av försöksläkemedlet på det växande mänskliga fostret är okända; därför måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda två mycket effektiva preventivmedel, definierade som metoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Mycket effektiv preventivmetod krävs minst 28 dagar före, under och i minst 60 dagar efter avelumab-behandling.
• Patienter som gav sitt skriftliga informerade samtycke till att delta i studien
• Patienter som är anslutna till en socialförsäkring
• Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Specifika inklusionskriterier för kohort A:

- Patienter med trofoblastisk graviditetssjukdom som är resistent mot monokemoterapi (metotrexat och/eller actinomycin-D)

Kohort B-specifika inklusionskriterier:

• Patienter med trofoblastisk graviditetssjukdom som är resistenta mot polykemoterapi (såsom EMA-CO; EMA-EP; BEP; … regimer) utan begränsning av antalet tidigare kemoterapilinjer
• Patienter med begränsad risk för snabb progression, enligt "Centre de reference des maladies trophoblastiques". I det fall ett validerat terapeutiskt alternativ finns tillgängligt (platinasaltbaserad kemoterapi vid resistens mot polykemoterapi utan platinasalt) ska patienten ha informerats och det terapeutiska alternativet kommer att föreslås i första hand.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA 4 (inklusive ipilimumab, tremelimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter).
• Sjukdom, oförenlig med avelumab, såsom kongestiv hjärtsvikt; andnöd; leversvikt; allergi.
• Patienter med andra primär cancer, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år.

• Alla försökspersoner med hjärnmetastaser, förutom de som uppfyller följande kriterier:

  • Hjärnmetastaser som har behandlats lokalt och är kliniskt stabila i minst 2 veckor före inskrivning
  • Inga pågående neurologiska symtom som är relaterade till hjärnans lokalisering av sjukdomen (sekvele som är en konsekvens av behandlingen av hjärnmetastaserna är acceptabla)
  • Försökspersoner med hjärnmetastaser måste antingen vara av med steroider förutom en stabil eller minskande dos på <10 mg dagligen prednison (eller motsvarande)
• Patienter som får någon systemisk kemoterapi, strålbehandling (förutom av palliativa skäl), inom 2 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen (eller en längre period beroende på de definierade egenskaperna hos de medel som används). Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling med studieläkemedlet.
• Ihållande toxicitet (>CTCAE grad 1) med undantag för alopeci och sensorisk neuropati ≤ grad 2, orsakad av tidigare cancerbehandling.
• Behandling med andra undersökningsmedel
• Tarmocklusivt syndrom, inflammatorisk tarmsjukdom, immunkolit eller annan gastrointestinal störning som inte tillåter oral medicinering som malabsorption.
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II) , eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering
• Patienter med allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive immunpneumonit, inflammatorisk tarmsjukdom, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Kända svåra överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar, anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (dvs 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma Global Initiative for Asthma 2011).
• Känd humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Positivt test för HBV-ytantigen och/eller bekräftande HCV-RNA (om anti-HCV-antikropp testats positivt)
• Administrering av ett levande vaccin inom 4 veckor före den första dosen av avelumab.
• Behandling med oralt antikoagulantia såsom Coumadin.

• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före start av studiebehandling. Följande är undantag från detta uteslutningskriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion);
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande;
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi).
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammande, eller är i fertil ålder och som inte tillämpar en medicinskt acceptabel preventivmetod
• Vilo-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation (exklusive autolog benmärgstransplantation)
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE Grade ≥ 3)
• Patienter under vårdnad.