Рамуцирумаб плюс иринотекан для ранее леченной распространенной аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода

Критерии включения:

• Гистопатологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного соединения (GEJ), которая является метастатической или местно-распространенной и нерезектабельной.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 10 мм с помощью КТ (или МРТ по усмотрению главного исследователя (PI)), как ≥ 20 мм грудной клетки рентгенологически или ≥ 10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Либо первичный, либо некостный метастатический очаг, поддающийся исследовательской биопсии для пациентов, зачисленных в Вашингтонский университет, если это безопасно и осуществимо, что подтверждается графиком процедуры биопсии. Другие методы получения подходящих раковых клеток, такие как парацентез большого объема или торакоцентез, могут быть разрешены по усмотрению ИП. Биопсия или другие процедуры должны быть выполнены как минимум за 7 дней до C1D1.
• Задокументированное объективное рентгенологическое или клиническое прогрессирование заболевания во время терапии первой линии или в течение 4 месяцев после последней дозы терапии первой линии любым дуплетом платины/фторпиримидина с антрациклином (эпирубицин или доксорубицин) или таксаном (доцетаксел) или без них при нерезектабельном или метастатическом поражении болезнь.

ПРИМЕЧАНИЕ. Это не эксклюзивный список разрешенных агентов. Допускается таргетная терапия, такая как Герцептин и ADC, или иммунотерапия без цитотоксической химиотерапии.

• Не моложе 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (5,58 ммоль/л)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (25,65 мкмоль/л)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x верхний предел нормы учреждения (IULN) (или ≤ 5,0 x IULN при наличии метастазов в печени)
  • Креатинин ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x IULN (то есть, если уровень креатинина в сыворотке > 1,5 x IULN, необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина)
  • Белок в моче ≤ 1+ по индикаторной полоске или обычному анализу мочи (UA); если тест-полоска или рутинная UA ≥ 2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен демонстрировать < 1000 мг белка за 24 часа
  • Адекватная функция свертывания крови определяется МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и должны достичь стабильного профиля коагуляции до первой дозы протокольной терапии.
  • Все клинически значимые токсические эффекты (за исключением периферической невропатии) предшествующей локорегионарной терапии, хирургического вмешательства или другой противоопухолевой терапии разрешились до ≤ 1 степени по общепринятым терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE).
  • Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование двух форм адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование.
  • Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Плоскоклеточный или недифференцированный рак желудка.
• Получал любую химиотерапию (включая иринотекан), кроме препаратов платины и фторпиримидина, с антрациклином или таксаном или без них по поводу распространенной аденокарциномы желудка или GEJ.
• Получил предыдущую системную химиотерапию с кумулятивной дозой > 900 мг/м^2 эпирубицина или > 400 мг/м^2 доксорубицина.
• Получал любую ранее системную терапию (включая исследуемые агенты), нацеленную на VEGF или сигнальные пути VEGFR. Другие предыдущие таргетные терапии разрешены, если они прекращены по крайней мере за 28 дней до начала лечения.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 3 лет назад, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только местной резекцией, или карциномы in situ шейки матки или других солидных опухолей, леченных радикально и без признаков рецидива.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• История или доказательства известных метастазов в головной мозг или карциноматозного менингита. Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава при лечении моноклональными антителами, любыми компонентами препарата рамуцирумаб DP, иринотеканом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищи в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе (тромбоз венозного порта катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• История любого артериального тромбоэмболического события, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до включения.
• Диагноз симптоматической застойной сердечной недостаточности (NYHA II-IV) или симптоматической или плохо контролируемой сердечной аритмии.
• Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (> 160 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое в течение > 4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• Наличие серьезной или незаживающей раны, язвы или перелома кости в течение 28 дней до включения в исследование.
• Серьезная операция в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Небольшая операция/установка устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Прием хронической антитромбоцитарной терапии, включая аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные средства. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут).
• Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
• Непроходимость кишечника, история или наличие воспалительной энтеропатии или обширной резекции кишечника (гемиколэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея.
• Цирроз печени на уровне B по шкале Чайлд-Пью (или хуже) или цирроз (любой степени) и печеночная энцефалопатия в анамнезе или клинически значимый асцит в результате цирроза (т. асцит из-за цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза). Допускаются пациенты с асцитом, не связанным с циррозом печени, например со злокачественным асцитом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, метаболические нарушения или другие незлокачественные органные или системные заболевания или вторичные последствия рака, которые вызывают высокий медицинский риск и делают неопределенной оценку выживаемости, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Беременные и/или кормящие грудью.
• Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с рамуцирумабом и иринотеканом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.